氧化应激标志物水平对双相情感障碍患者影响研究进展

刘娜

双相情感障碍(BPD)是躁狂、抑郁间歇发作的一种重型精神障碍疾病，患病后患者易引起认知水平降低，并伴随精神症状出现，导致患者社会功能障碍[1-3]。另双相障碍是所有精神障碍中自杀率最高的疾病，而其中70%的自杀死亡和自杀未遂发生在双相抑郁发作阶段[4-5]。BPD患者致病因素较为复杂，遗传、生活环境、社会因素以及自身心理状况等均对该病起着程度不一的影响。因BPD患者自杀风险百分比较高，且引起自杀的相关因素较多且复杂，故加强早期干预在临床对BPD患者的诊治中起着关键性作用，但由于该病病因复杂且目前尚未完全明确，导致其漏诊率与误诊率较高，这给其临床治疗乃至社会功能恢复均带来较大影响，故找寻到诊断BPD的生物学标志物有利于提升临床对该病的诊断率。近年来，宋尚鸿、张晨等[6-7]学者认为氧化应激参与了精神疾病的病理过程。而能体现机体内该物质水平的标志物以酶类与非酶类抗氧化物为主。本次笔者就氧化应激标志物水平对BPD的影响综述如下。

1 氧化应激概述

氧化应激是指机体内的氧化及抗氧化功能失调，机体以氧化反应为主，即活性氧(ROS)在相同条件下生成的量超出被清理掉的量，使得ROS在人体内以过多为主要表现并因而导致出现一系列生物反应。氧化应激主要表达的是机体生成的氧化剂与抗氧化剂之间平衡被打破所呈现的一种状态，机体这种平衡状态一旦被打破，将会影响细胞正常氧化以及损害细胞。ROS为需氧生物氧代谢产生的一类分子[8]。机体氧化应激遭受破坏后生成的最主要物质之一便是ROS。其主要成分有超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等，其性质活泼并缺乏稳定性，ROS过多易引起机体内脂质、蛋白质、DNA等多组织受损而致病。机体内有酶与非酶类两种抗氧化物，前者含有超氧化物歧化酶(SOD)、硫氧还蛋白过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等[9]；后者主要有尿酸、血浆白蛋白、胆红素等。脂质过氧化的主要代谢物质中有丙二醛(MDA)，机体内脂质过氧化状况可通过其水平体现。

机体生成ROS的渠道较多，通常状况下是由于线粒体氧化磷酸化过程引起；机体肝脏细胞中细胞色素P450酶、过氧化物酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[NAD(P)H氧化酶]或黄嘌呤氧化酶(XO)在解毒反应过程中也会引起；包括吸烟的烟雾、滥用酒精、真菌等导致环境污染的物质均属于外源性的ROS。

2 BPD概述及与氧化应激的关系

BPD在精神科较为多见，患者多合并神经心理反常，病症不易治愈且容易反复发作，属于典型的慢性精神疾病之一。患者临床病症特点主要反应为情绪较不稳定，抑郁与躁狂交替出现，对患者记忆力、认知力与注意力等均带来严重负面影响，且该病发病因素并无一定规律可循，具有复杂性与多样性，遗传、生活环境、人际关系、生活突发变故、性格等因素均可导致该病。BPD患者有较高的自杀风险，且引起其自杀的高风险因素也较多，故临床应早期采取预防手段以降低患者自杀倾向与行为。

BPD大多存在氧化应激损伤，其中包括DNA、RNA的受损，脂质与蛋白质的过氧化，以及一氧化氮水平的提升都可导致氧化应激损伤。与此同时，患者机体抗氧化系统也会出现包括总氧化水平(TAC)及其酶类和非酶类抗氧化异常。

近年来，相关研究表明[10]，氧化应激可能参与到BPD的发生发展。SOD、GPx为机体重要的抗氧化酶，均包含在机体的酶抗氧化系统内；MDA作为脂质过氧化的重要代谢产物，临床可借助观察其水平高低来掌握体内脂质过氧化程度。多个研究报告[11]中体现BPD患者体内的SOD、GPx活性以及MDA水平都有可能存在不正常现象，但该研究结论临床并未完全统一，还存在一定争议，还需要大量的研究结果加以论证。

3 BPD与氧化应激标志物的生化指标

3.1 酶类抗氧化物 SOD可催化过氧化氢还原成选择性清除超氧化粒子。过氧化氢酶(CAT)能将体内多余的过氧化氢转化为水和氧气，机体内SOD/CAT增高会导致生成的氧化氢过剩，从而导致脂质及蛋白过氧化和加重机体神经元受损度。相关资料显示[12]，双相Ⅰ型与Ⅱ型病患的SOD虽然均呈降低状况，但其降低状况并不显著，而其CAT水平降低却很明显。同时，BPD和精神分裂症的发生与SOD活性升高有关联[13]。国外学者在对大样本进行相关研究时发现[14]，没有通过用药医治的病患SOD和CAT活性明显增高，而通过锂盐医治的病患血浆SOD/CAT比值明显得以降低。GPx同CAT一样能够将过氧化氢转化成水和氧气，降低还原型谷胱甘肽(GSH)的损耗，该物质是机体内不可或缺的一种抗氧化剂，GSH的损耗与机体的抗氧化能力呈正相关。李盼盼、李等[15-16]在研究中发现，双相Ⅰ型障碍患者血清中GPx的活性越高，其病症程度愈加明显。

3.2 非酶类抗氧化物

3.2.1 尿酸 尿酸作为天然的过氧硝酸盐清除剂，是维护机体正常抗氧化体系的主要物质之一。尿酸作为一种杂环化合物，其成分中含有碳、氮、氧、氢，如果机体内尿酸的生成与排泄量失调，机体极易因血尿酸增高而引发痛风等疾病。有报道指出[17]尿酸水平处于高位时机体氧化应激功能会得以提升，并参与到包括心脑血管、糖尿病、代谢类疾病等与氧化应激相关的疾病病理过程，尿酸与机体氧化应激程度关联较大。因临床对酶类抗氧化物质水平检测难度较大，故可选择相对容易的非酶类抗氧化物质进行检测。近年来的一些研究发现，嘌呤系统可能参与了BPD的病理生理过程[18]。但中枢神经系统中的嘌呤系统检测难度较大。尿酸是嘌呤代谢的最终产物[19]。嘌呤代谢时，患者机体在产生尿酸的同时也会生出较多的自由基，从而使得患者机体内的低密度脂蛋白发生脂质过氧化而引起代谢紊乱。患者中枢与外周血尿酸水平体现出极强的正比关系，临床可借助掌握机体血清中尿酸水平来了解机体嘌呤代谢状况。尿酸对人体内的氧化还原作用主要体现在：一是可通过去除体内部分水溶性自由基而实现抗氧化与保护神经的功效；二是在一定环境条件下，尿酸可生成促自由基链反应的其他自由基，氧化并导致细胞受损。谷光宇等[20]在研究中指出抑郁症、BPD及其他精神疾病的致病过程中均见血清尿酸水平异常。

3.2.2 白蛋白和胆红素 白蛋白和胆红素是导致氧化应激机制的重要组成。机体血清中主要的蛋白质为白蛋白，其抗氧化活性功能主要是借助在体内的运输功能来体现，白蛋白借助螯合铜离子控制脂质过氧化与直接清除部分氧自由基的一种非酶类抗氧化物。胆红素是机体内铁卟啉化合物的主要代谢产物，非结合胆红素是血浆中效果最为显著的一种抗氧化剂，其浓度轻微提升时可发挥对机体的保护功能。胆红素可与氧自由基结合而发挥抗氧化作用[21-22]。国内外针对胆红素与精神病患者之间是否存在内在联系的研讨资料较多，但其与BPD间存在的内在联系的相关资料却较少。临床大多观点认为精神分裂症患者与胆红素血症存在紧密联系，而在BPD与其联系的相关研究中，观点却存在较大差异。国外学者De Berardis等[23]在研究中认为双相Ⅰ型障碍患者白蛋白、胆红素与健康组对比，差异无统计学意义。而简炜颖等[24]在研究中发现，对于不同类型的BPD抑郁发作患者，其白蛋白与总胆红素水平均明显不及健康组高。患者饮食结构、自身机体状况等均可能导致此种差异存在，故要想结论更为准确，临床还需进行更严谨的实验以进一步验证。

3.2.3 GSH GSH成分包括谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸，其为了让机体获取高能量而参与至体内三羧酸循环与糖代谢。GSH水平主要体现在总谷胱甘肽(GSHt)、还原型谷胱甘肽(GSHr)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)，GSH对维护机体正常免疫功能作用明显，GSHt有效性下降会使得机体细胞氧化应激更易受损。GSH可使巯基酶等多种酶激活以促使糖类、脂肪及蛋白质类代谢。GSH还能参与到机体内氧化还原，并结合过氧化物与自由基保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶完好，并可防止自由基对机体的伤害。Rosa等[25]国外学者对病患与健康组进行了对比研究，结果发现病患血GSHt水平和GSHr水平均明显较对照组低，两组SOD和GSH水平差异无统计学意义。而Tuncel等[26]学者的相关研究结论却与之完全不同。近来已有学者尝试测量唾液相关成分[27]，并在研究患者唾液中发现，BPD患者的GSH与GSSG水平较健康组患者均明显提升，但GSH与GSSG水平比例无明显改变。唾液取样的方法简单便捷，但因患者服用的个别药物可能会干扰其唾液分泌，同时还可能导致唾液中的GSH对BPD患者的GSH水平不能准确直接反映，故应用该法进行相关检测还需临床进一步研究证实。

3.2.4 褪黑素 褪黑素是一种由松果体分泌的肽类激素。褪黑素可抑制机体内生成自由基，发挥抗氧化的功能。褪黑素还能提升抗氧化酶的活力及其基因表达，褪黑素也可借助增强抗氧化酶的活性来实现间接抗氧化功能。相关研究显示[28]，褪黑素可提升SOD、GSH-px、GR等抗氧化酶的活性。褪黑素还能借助矫正生物钟和调节内分泌功能增强免疫功能，抗应激及延缓衰老等[29]。其还具有强大的线粒体保护功能。BPD患者存在失眠或睡眠昼夜颠倒症状已通过临床证实，BPD患者病症历程中存在褪黑素分泌混乱状况，故笔者认为褪黑素与该病可能存在一定关联。国外相关研究[30]在对单相重度抑郁与BPD发作患者相同时间段的脑脊液与褪黑素水平进行检测中发现，后者脑脊液褪黑素水平明显降低，但血清中的褪黑素水平无明显改变；而也有学者[31]在对两组患者1 d内的褪黑素检测中发现，不同时间节点的同一个病患褪黑素水平差异无统计学意义，但比较于对照组，其水平相对较低。临床针对褪黑素与BPD病症的相关性研究目前还较少，还需通过更多的实践与数据研究来支撑该观点。

4 MDA与6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)

MDA是可间接体现机体内脂质过氧化状况的物质，G6PD是磷酸戊糖途径的首个关键酶，有助于维持还原性辅酶Ⅱ，而该辅助酶又是抗氧化系统的主要辅助因子之一。G6PD在人脑内储存比较充足，其水平或活性一旦下降则通常被临床判定为机体出现情绪或精神障碍状况。有学者[32]在大脑内的G6PD和BPD、重度抑郁症与精神分裂症患者的相关报道认为，机体脑内pH被有效控制的前提下，BPD患者脑内G6PD水平与脑内BA7区域中的氧化应激水平成比例，同时G6PD的反常还与脑内线粒体受损相关。该报告为今后对BPD的研究提供了新的思路。

5 总结与诊疗前景

BPD作为具有较高致残率的严重精神疾病之一，患者临床病症主要体现在躁狂与抑郁两种极端相，且两种病症反复间断交替发作或是循环发作其已严重威胁患者生命健康。而今，临床针对诸如BPD类精神疾病患者病症的诊断主要是借助临床症状，这就导致了该病在临床诊断时存在较高的误诊率与漏诊率，若能借助明确的生物指标来判定该病，这将会大大促进该类疾病诊断的准确率。

BPD的致病因素当前还未明确定论，流行病学调查认为与心血管疾病、肥胖等疾病存在较高的共病可能性，氧化应激可能参与其中。氧化应激损伤为病症机制的一种假说，双相障碍国际社会生物标志物网络的研究提到其可作为BPD潜在的生物标志物[33-34]。国内外当前针对此种假说所进行的临床试验仍然不多，且结论也存在一定差异。导致原因可能是：部分试验组患者病症程度与病症时长存在差异，故受损伤程度也存在一定差异；患者年龄差异也会导致机体内氧化程度的差异。因此，为了使得实验结论更准确严谨，临床除了应增加试验次数外，还应缩小患者间的病症程度差异与病症时长差异，以及缩小患者间的年龄差距。临床当前对BPD的防治也可从抗氧化功能方面入手。

总之，氧化应激与BPD的病理过程可能存在较紧密的联系，这为临床治疗该病提供了一种新的思路。BPD的早期诊治目前尚存在一定难度，其临床指标依旧还不明确，酶类抗氧化物，尿酸、白蛋白、胆红素等非酶类抗氧化物在临床早期诊治该病中存在一定的价值。但相关BPD与氧化应激标志物水平的研究文献目前相对较少，还需更多学者进一步加大与深入该项研究，以期进一步揭示BPD的发病机制，以及为今后的防治提供相关参考。