基于“热者寒之”理论探讨含碘中药治疗Graves 病的作用机理

王英娜，高天舒*，李 品，刘庆阳，赖倚文，王智民，张凤暖，高城翰，杨 潇，崔 鹏

（1.辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032；2.辽宁中医药大学，沈阳 110847；3.辽宁中医药大学附属第二医院，沈阳 110032）

Graves 病又称为毒性弥漫性甲状腺肿，是引起甲状腺功能亢进症的最常见原因，以高代谢症候群、弥漫性甲状腺肿、眼征和胫前黏液性水肿为主要临床表现的一种自身免疫性疾病[1]。研究表明，Graves 甲亢占所有甲亢的85%左右，且多发于碘缺乏地区[2]。Graves 病的病因和发病机制尚未完全阐明，与遗传、精神刺激、环境、感染等因素密切相关，亦可引起肝损害、心力衰竭、甲状腺危象等严重并发症[3]。现代医学多采用抗甲状腺药物（antithyroid drugs, ATD）、131I 放射性治疗和甲状腺次全切除术，但存在药物毒副反应、永久性甲减、声带麻痹等破坏性损伤。Graves 病属中医“瘿病”“瘿气”范畴，历代医家应用海藻、昆布等含碘中药治疗瘿病经验丰富。诸多医家证明，Graves 病的发生发展与中医火热之邪密切相关，含碘中药则多味苦咸、性寒，契合“热者寒之”中药药性理论，从不同维度、不同层次综合形成含碘中药治疗Graves 病的独特效用。本文则以“热者寒之”中药药性理论为突破口，以含碘中药治疗Graves 病为载体，从中医治则角度阐述含碘中药治疗Graves 病的作用机理，以期为含碘中药在Graves 病中规范化、标准化使用和中药药性循证医学研究提供理论依据。

1 Graves 病与中医火热之邪的相关性

中医火热为病，有内外之分，以外火立论则为“六气皆从火化”，以内火立论则为“阴虚则内热，阳盛则外热”。祖国医学对于Graves 病与中医火热之邪的相关性早有描述，《素问·至真要大论》记载“诸躁狂越，皆属于火”，描述症状与甲状腺功能亢进症表现极为贴切；《临证指南医案》指出“躁急善怒，气火结瘿”，表明Graves 病与火热之邪密切相关；《杂病源流犀烛》认为瘿之发病“其证皆隶五脏，其源皆由肝火”。因此，Graves 病的发生发展与中医火热之邪密切相关，早期多因气郁化火、火热怫郁，表现为阳气亢盛的高代谢症候群；火热日久则可伤阴耗气，出现“热盛”“阴虚”并见之势；随着病程持续进展，久病多虚，火热之势渐消，累及脏腑，终致气阴两虚的局面。现代医学对Graves病的研究亦发现与中医火热之邪密切相关。梁苹茂[4-5]认为，Graves 病的发病特征与“邪之所凑，其气必虚”极为相似，多由先天禀赋不足，加之情志失调诱发，肝气郁滞，郁久化热，耗伤肝肾之阴，肝阳上亢所致，辨证多属阴虚热盛或气阴两虚，并对瘿病进行现代医学释名，认为瘿病与缺碘密切相关，相当于现代医学之地方性甲状腺肿，用含碘药物治疗效果较为显著。高天舒[6-7]从内伤发热论治甲状腺功能亢进症效果显著，提出临证时应辨热之虚实，实者见于病之初期，以气郁为总领；虚者见于病盛极期或病后迁延期，宗阴虚之概要，对101 例甲状腺功能亢进症患者的中医证候学特征进行调查发现，肝肾阴虚证、心肝火旺证、痰火内扰证三种热性证型占比达84%。齐士[8]提出，为Graves 病常因精神刺激、情志失调所诱发，肝失疏泄，气机郁滞，郁久化火，郁火蕴结甲状腺致甲状腺毒性弥漫性肿大，气郁-郁火又可导致Graves 病多系统综合征。王晓强[9]认为Graves 甲亢的基本病因是情志内伤，基本病机为血分热盛，“火”在Graves 甲亢的不同阶段表现亦不同，初期偏于肝火旺以实证居多，后期偏于阴虚火旺以虚证为主。

2 含碘中药治疗Graves 病的历史沿革

祖国医学应用含碘中药治疗Graves 可追溯至东晋时期，《肘后备急方》首次提出使用昆布、海藻治疗瘿病，《千金翼方》《外台秘要》记载使用羊靥、鹿靥治疗瘿气，《疡科大全》四海舒郁丸、《外科正宗》海藻玉壶汤、《圣济总录》海藻丸均对于瘿病疗效确切，且含碘中药使用丰富。现代医学根据含碘量将含碘中药分为含碘较多的海生类中药（如海藻、昆布、海带、牡蛎）与含碘较少的非海生类中药（如黄药子、香附、夏枯草、贝母、玄参）两类[10]。现代研究表明，含碘中药在治疗Graves 病应用较为广泛，高剂量碘治疗Graves 病的循证医学证据日益丰富。高天舒[11-13]利用中医古籍数据库对治疗瘿气方剂进行组方规律分析，结果显示，海藻、昆布是治疗瘿气的主导药物，使用频率占比达70%以上，提出富碘中药治疗Graves 病适用于ATD 不耐受且拒绝131I 放射性治疗或手术治疗患者，合并肝功能损伤、白细胞减少和/或粒细胞缺乏患者，并运用含富碘中药复方对33 例Graves 病患者进行治疗发现，含富碘中药复方安全有效，可降低血清促甲状腺激素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody, TRAb）水平，治疗过程中未出现碘脱逸现象。马国庆[14]证实，在治疗Graves 病甲状腺功能亢进症过程中适当选用含碘量较少中药不仅能起到碘的治疗作用，同时能使中药之间各种有效成分相互协同、变弊为利。梁敏莉[15]应用夏枯草口服液治疗60 例心肝火旺证Graves病的临床疗效显示可明显改善患者心悸不宁、烦躁易怒、颈部肿大等临床症状，临床使用安全性良好。裴艳秋[16]应用不同含碘量中药干预甲状腺功能亢进模型大鼠并观测甲状腺功能指标与病理形态学变化，结果表明，不同含碘量中药对于甲状腺功能亢进模型大鼠的甲状腺功能具有明显抑制作用，且以含碘量低组尤佳；含碘量高、中组大鼠甲状腺病理形态显示间质出现实性细胞团，含碘量低组则显示间质未出现实性细胞团。以上研究表明，含碘中药治疗Graves 病具有起效迅速、副作用较小、临床疗效显著等特点，对于改善症状、减毒增效、减少复发等方面具有强大优势。

3 “热者寒之”中药药性理论与含碘中药治疗Graves 病相关性

中药药性是药物性质与功能的高度概括，是中医临床辨证论治、处方遣药的重要依据。寒热药性为中药的首要药性，寒热辨证为中医学首要辨证，“寒者热之、热者寒之”为中医学首要治则[17]。诸多医家证明，Graves 病的发生发展与中医火热之邪密切相关，含碘中药则多味苦咸、性寒，契合“热者寒之”中药药性理论，能够从不同维度、不同层次综合形成含碘中药治疗Graves 病的独特效用。现代研究表明，消瘿中药的含碘量与其药性联系密切，含碘量最高的多为藻类或介类海生中药，性味多咸、寒，功善化痰软坚散结；含碘量次之的多为植物药，性味多辛、苦，功善理气解郁；含碘较低的亦为植物药，性味多苦、寒，功善清热泻火散结[18]。海藻、昆布味咸性寒，禀受水之特性，为治疗痰火郁结之要药，《神农本草经》记载海藻可“主瘿瘤气，颈下核”，《名医别录》描述昆布可“主治十二种水肿，瘿瘤聚结气”。牡蛎味咸涩性微寒，《本草纲目》则言“消疝瘕积块，瘿疾结核”。贝母味苦性寒，《药性论》谓其“主项下瘤瘿疾”。夏枯草味辛苦性寒，《神农本草经》称以“主寒热、瘰疬……，散瘿结气”。玄参味甘苦咸性微寒，《名医别录》言其“下水，止烦渴，散颈下核”。黄药子味苦性寒，《本草纲目》载其“凉血降火、消瘿解毒”。此外，生地黄、知母、龙胆草、香附、鳖甲、郁金、当归、连翘、牛蒡子等含碘中药多味苦咸、性寒，上述含碘中药均可用于Graves 病的治疗[19-20]。

用于治疗Graves 病的含碘中药从药物四气分布情况观察，寒性药物占比达90%，提示含碘中药用于治疗Graves 病的中药药性以寒性为主流，与祖国医学所载“疗寒以热药，疗热以寒药”相符，亦为Graves 病从火热论治提供理论依据[21]。用于治疗Graves 病的含碘中药从药物五味分布情况观察，苦咸味药物占比达80%，甘辛味药物占比达10%，提示含碘中药用于治疗Graves 病的中药药味以苦、咸、辛味为主流，说明临床治疗Graves 病应考虑火热之虚实，若以实热为主者多选择苦味药物以清热泻火，如贝母、玄参、黄药子、龙胆草等；或选择辛味药物一则以解表散邪热，一则以疏肝解郁透邪外达，如香附、郁金、连翘、牛蒡子等。若以虚热为主者可选择甘味药物以补虚为要，如生地黄、知母、当归等。咸味能软，既可软坚散结又可化痰软坚，正切Graves 病治疗之旨，故而《本草经疏》云“正咸能软坚之功也”。基于“热者寒之”中药药性理论对含碘中药治疗Graves 病的药性各要素之间进行联系补充，以期从中医治则角度为突破口对含碘中药治疗Graves 病的循证医学研究模式进行探讨，并为其他药性研究提供理论线索。

4 基于“热者寒之”理论探析含碘中药治疗Graves病的作用机理

目前Graves 病的发病机制尚未完全阐明，近年来表观遗传、环境因素、细胞凋亡和细胞免疫学因素在Graves 病中的作用已被大量研究所证实[22]。现阶段对于含碘中药治疗Graves 病的作用机理研究多集中于中药复方，并且含碘中药复方在临床亦得以广泛应用，收效显著，研究逐渐扩展至动物实验以探究含碘中药复方治疗的Graves 病作用机理。基于“热者寒之”中药药性理论探析含碘中药治疗Graves 病的作用机理为含碘中药能够为Graves 病中规范化、标准化使用提供理论依据，故而结合近几年动物实验文献报道简要概述基于“热者寒之”中药药性理论的含碘中药复方治疗Graves 病的作用机理。

4.1 调控细胞凋亡与自噬

细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种方式，细胞自噬是细胞程序性降解的一种机制，细胞凋亡与自噬常发生交叉串扰，通过复查的分子调控网络相互影响、相互调控，共同参与Graves 病的发生发展[23]。魏军平[24]研究发现，中药甲亢宁胶囊（夏枯草、玄参、黄药子、土贝母、生牡蛎）能够有效降低Graves 病模型小鼠血清甲状腺素（thyroxine, TT4）、TRAb水平，改善模型小鼠易激惹状态与甲状腺肿大表征以发挥细胞凋亡与自噬的调控作用。钟赣生[25]研究表明，含高剂量反药组合的海藻玉壶汤中不同品种海藻与甘草加减应用，能够纠正甲状腺肿大模型大鼠的甲状腺系数与甲状腺组织形态，潜在作用机制与调控Bax/Bcl-2 表达，从而促进甲状腺细胞凋亡密切相关。李源[26]研究发现，黄贝平甲胶囊（贝母、连翘、黄药子、生地黄等）联合他巴唑能够有效下调Graves 病模型小鼠的Bcl-2 表达与上调Bax 表达，促使甲状腺细胞凋亡进而抑制甲状腺激素合成。

4.2 调控表观遗传

现有研究表明，遗传易感性和环境因素（如碘、硒、维生素D 缺乏）的相互作用被认为是导致Graves 病的关键病因，表观遗传学不需要改变DNA 序列则可影响生物遗传性状，作为环境诱发因素与遗传易感性研究的桥梁，为Graves 病的发病机制研究提供有力证据，研究热点多集中于DNA 甲基化、组蛋白共价修饰以及非编码RNA介导基因沉默[27]。汤阳[28]研究表明，FoxP3 的DNA 甲基化可能是Graves 病模型小鼠的发病因素之一，化痰散结药（夏枯草、玄参、土贝母）能够调控Hippo 信号通路关键因子以提高FoxP3 表达，调控Th1/Th2 细胞表达平衡与氧化/抗氧化平衡，维持免疫耐受稳定状态，从而发挥治疗作用。研 究 显 示，miR-142、miR-146a、miR-154、miR-155、miR-210、miR-346、miR-376b、miR-431 与Graves 病的发生发展密切相关[29-30]，均为含碘中药治疗Graves 病的作用机理研究提供理论依据。因此，DNA 甲基化、组蛋白修饰和micro RNA 作为一种重要的基因表达调控机制，在Graves 病的发病机制中发挥着重要作用，深入研究含碘中药复方治疗Graves 病的表观遗传修饰作用，将有利于揭示Graves 病的发病机制。

4.3 调控细胞因子及信号通路

近年来，细胞因子及信号转导通路参与Graves病的发生、发展得到越来越多的研究证实，细胞因子及信号转导通路形成的复杂网络体系与细胞免疫学机制内在联系紧密[31]。高天舒[32]研究发现，富碘中药复方海藻玉壶汤，能够有效改善甲状腺功能亢进大鼠的甲状腺功能和组织形态。刘喜明[33]研究显示，化痰散结方能够有效改善Graves 病模型小鼠的甲状腺功能和组织形态，降低Th2 细胞因子IL-6、IL-10、IL-13 的表达。钟赣生[34]研究表明，不同品种海藻与甘草在海藻玉壶汤中加减应用，能够调控甲状腺肿大模型大鼠的氧化应激水平与肝脏组织Nrf2/HO-1 通路表达。黄琳[35]研究发现，甲巯咪唑联合地黄总苷能够有效调控Graves 病模型小鼠的脱碘酶活性以抑制甲状腺激素表达。此外，IFN-γ、TNF-α、IGF-1、内脂素等细胞因子以及AKT/mTOR信号通路、AMPK/mTOR 信号通路、ERK 信号通路等信号转导通路均与Graves 病联系密切，为深入研究含碘中药复方治疗Graves 病的作用机制提供参考[36]。

5 小结

Graves 病归属于祖国医学“瘿病”“瘿气”范畴，病因病机表现复杂，涉及肝心脾肾多个脏腑，其发生发展与中医火热之邪密切相关。含碘中药多具有软坚消瘿散结之功效，对消除Graves 病的甲状腺肿大具有独到之处，且性味上多以苦辛咸寒为主，契合“热者寒之”中药药性理论，能够从不同维度、不同层次综合形成含碘中药治疗Graves 病的独特效用。

虽然含碘中药用于Graves 病的治疗上仍有分歧，但诸多研究表明，含碘中药复方对于Graves 病的治疗获效颇丰[37]，亦从侧面反映含碘中药的作用机制未必与碘有关，可能是多种中药有效成分共同作用的影响。含碘中药治疗Graves 病的作用机理主要体现在调控细胞凋亡与自噬、调控表观遗传、调控细胞因子及信号通路等方面。本文则以“热者寒之”中药药性理论为突破口，以含碘中药治疗Graves 病为载体，从中医治则角度阐述含碘中药治疗Graves病的作用机理，为今后含碘中药治疗Graves 病的相关动物实验和临床试验研究提供参考，为含碘中药在Graves 病中规范化、标准化使用和中药药性循证医学研究提供理论依据。