组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肿瘤治疗中的作用机制研究进展

姜吉铠，李 勐（通讯作者），孙大康，刘 冉

（滨州医学院附属医院 山东 滨州 256603）

伴随着生活环境与生活习惯的改变，肿瘤在临床上的发病率也呈现出不断升高的趋势，对患者日常生活与工作造成严重影响。当前临床上的抗肿瘤药物繁多，但是其中很多药物不能获得满意的抗肿瘤效果。而有试验证实组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在抗肿瘤中具备较好的效果，这主要是因为组蛋白去乙酰酶（HDAC）在肿瘤的发生与进展中发挥重要作用，在调控肿瘤细胞生长方面发挥重要的生物学意义，将其应用在肿瘤的治疗中，发挥显著的效果[1]。现就HDACi 在肿瘤的治疗与防治中的作用机制进行综述。

1.HDACi 概述

纵观当前遗传学研究现状，研究的内容并非单纯的是DNA 序列发生变化的可遗传基因表达改变，而是从蛋白质、染色质以及RNA 等诸多方面对基因的表达进行调控[2]。纵观遗传在肿瘤的发生与发展进程，以甲基化修饰、磷酸化、乙酰化均参与其中，而其中组蛋白乙酰化发挥关键的调控作用[3]。在HDACi 的作用下，会对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）蛋白的表达与活性产生一定的抑制，在此过程中，组蛋白能够迅速且有效的恢复乙酰化状态进，进而实现抑制肿瘤细胞存活的功效[4]。根据现有的文献可知：根据化学结构，HDACi 可以分为4 种类型：（1）苯酰胺类。常见药物有MS-275、MGCD0103；（2）异羟肟酸类，常见药物有SAHA、PXD-101、TSA 等；（3）环肽类，代表药物有Acidipin、Trapoxin 等。选择性HDACi 和广谱的HDACIs 均是根据HDAC 的特异性作为标准予以分类的，其中广谱的HDACi 又包含2 种类型，分别是Ⅰ类HDAC 选择性与Ⅱ类HDAC 选择性[5]。

2.HDACi 在肿瘤治疗中的作用机制

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡

关于组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡这一功能在诱导肿瘤细胞凋亡体内与体外试验中得以证实，HDACi 是通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡的[6]。但是现有得以证实的途径主要有3 条，分别是外源性途径、内源性途径以及活性氧产生与激活。其中外源性诱导途径详细而言就是通过实现死亡受体的上调，增强受体通路与耐受性来对相应的蛋白合成与表达进行调控。其中以诱导死亡受体5 表达最为常见，这种情形下，HDACi 同死亡受体之间发生协同作用，通过对easpase3、easpase9以及easpase10 进行激活，从而使肿瘤细胞凋亡[7]。而诱导内源性凋亡这一途径也常常被叫做线粒体途径，该途径则是在线粒体或者细胞色素C 介导的基础上实现easpase 的激活，最终实现肿瘤细胞的日益凋亡[8]。而调控和凋亡相关的蛋白HDACi 实现细胞的凋亡的作用机制则是通过促凋亡家族蛋白、上调或者下调抗亡蛋白得以实现，活化多条信号转导通路，诱导细胞的日益凋亡。但是因为肿瘤细胞中抗凋亡蛋白与促凋蛋白基础水平存在较大的差异，导致HDACi 增强促凋亡蛋白和降低抗凋亡蛋白的功能也呈现出较大的差异。

2.2 调控细胞周期凋亡停滞

在肿瘤的发生过程中，细胞周期调控异常是一大重要机制。而HDACi 诱导肿瘤细胞发生G1 和（或者）G2 期停滞的主要作用机制是通过对细胞周期蛋白与细胞周期蛋白激酶抑制物的表达进行抑制。虽然HDACi 的类型不同，其化学结构也不尽相同，但是它们的基因调控模式则非常相似。其中以HDACi 诱导激活CDKN1A 基因最为常见。不仅如此，HDACi 还能促使多类细胞发生G2 期停滞，这一作用可能是因为HDACi 能够特异性抑制cyclinD1启动组蛋白H4 的乙酰化水平有关，从而对G2 期的cyclinD1 的表达与转录进行抑制[9]。

2.3 促肿瘤细胞分化

站在定义的角度分析，诱导分化剂具备的核心功能便是诱导细胞的分化，通过诱导肿瘤细胞的分化途径，让肿瘤细胞不管是生长方式还是生长速度均同正常的细胞无显著差异，在此基础上促进肿瘤细胞朝着正常细胞转变。诱导肿瘤细胞分化的主要特征为诱导肿瘤细胞朝着高分化的方向发展，而并非仅仅是将肿瘤细胞杀死[10-11]。可以看出，HDACi 在肿瘤治疗中，对患者造成的损失更小，安全性更高。

2.4 抑制肿瘤细胞血管的生成

HDACi 发挥对肿瘤细胞的抑制作用主要是通过肿瘤细胞内的低氧诱导因子-1（HIF-1）和血管内皮因子（VEGF）受体降解的抑制得以实现的[12]。在1 项人肝癌细胞（HuH7）实验中选择没有经过处理的细胞作为空白对照，比较了应用SAHA 处理HuH7 细胞，结果发现在处理过程中，细胞中的FLT 与VEGF 受体等表达严重受滞，结果发现SAHA通过HDAC9抑制降低HIF-1蛋白质表达[13]。

3.小结

综上所述，当前在肿瘤领域中关于HDACi 的应用研究较多，已经成为临床上一类新型的抗肿瘤药物，在肿瘤治疗中具备较高的应用价值，但目前临床主要运用还是仅限于血液系统肿瘤，对于实体肿瘤的临床实验中表现并不像临床前试验所预想一样，这也可能与实体肿瘤的异质性、肿瘤微环境等有关。值得关注的是虽然目前HDACi 在对于实体肿瘤的临床实验中单药效果不佳，但却发现与其他放化疗治疗手段联用时可明显降低耐药性并提高疗效。介于目前关于HDACi 的研究以国外研究居多，国内研究还处于刚刚起步的阶段，还不够成熟，还需要更多的学者积极探寻和研发出多种选择性HDACi、HDACi 联合多靶点以及药物联合用于肿瘤治疗中。