钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂治疗心力衰竭的临床研究进展

曹 楠，罗 勇（通讯作者）

（川北医学院 四川 南充 637000）

糖尿病是世界上最常见的慢性疾病之一，其发病率和病死率较高，对人类健康和生活造成的影响极大，而心力衰竭（heart failure, HF）是导致糖尿病患者住院和死亡的主要原因[1]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2i）是一种新型的口服降糖药物，由于其在降糖作用之外潜在的心血管获益作用，为HF 的治疗提供了新的治疗方向，本文就SGLT-2i 在HF 治疗中的最新研究进展及可能的作用机制做一阐述，为临床上针对HF 的治疗提供新的思路。

1.SGLT-2i 的简介

SGLT-2 是一种主要分布于肾脏近曲小管S1 段的高容量、低亲和力的葡萄糖转运蛋白，在健康个体中，90%的葡萄糖通过SGLT-2 被重吸收[2]，SGLT-2i 主要通过选择性抑制肾脏近曲小管中的SGLT-2 受体，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖的排泄，以达到控制血糖的目的。SGLT-2i 也是目前唯一通过增加血糖排出而直接降低血糖浓度的一类降糖药物。目前，全球有4 个SGLT-2i 获得美国食品药品监督管理局（food and drug administration,FDA）批准，并在美国临床应用，包括恩格列净、卡格列净、达格列净以及埃格列净，上述药物关于心血管结局的临床研究均显示了SGLT-2i 可减少HF 发生率。

2.SGLT-2 抑制剂的临床研究

EMPA-REG OUTCOME 研究表示[3]，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低HF 住院风险达35%（HR 0.65,95%CI0.50 ～0.85，P=0.002）。CANVAS 研究表示[4]，与安慰剂相比，卡格列净能降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风的风险[（31.5 vs 26.9）/1 000 患者]。DECLARE-TIMI 58 研究表示[5-6]，与安慰剂相比，达格列净可降低HF 住院和心血管死亡的复合风险（4.9%vs 5.8%，HR 0.83,95%CI0.73 ～0.95，P=0.005），并可显著降低射血分数降低的HF 患者45%的心血管死亡风险（HR 0.55,95%CI0.34 ～0.90）。DAPA-HF 研究表示[7]，与安慰剂相比，达格列净可显著降低HF 加重或心血管死亡的发生风险达26%（HR 0.74,95%CI0.65 ～0.85，P＜0.001），HF 发生风险降低30%（HR 0.7,95%CI0.59 ～0.83,P＜0.001）。基于此，FDA 已批准达格列净用于射血分数降低的心力衰竭成人患者（伴或不伴2 型糖尿病），以降低心血管死亡和HF 住院风险。EMPEROR-Reduced 研究表示[8]，与安慰剂相比，恩格列净可明显降低心血管死亡或HF 住院的复合结局风险（HR 0.75；95%CI0.65 ～0.86，P＜0.001），其原因主要是于HF 住院风险的降低（HR 0.70；95%CI0.58 ～0.85，P＜0.001）。

以上研究均显示了SGLT-2i 可显著减少HF 住院风险以及心血管死亡风险，这为我们在HF 的治疗中使用SGLT-2i 提供了理论依据，相信未来更多的临床研究将为HF 治疗提供更丰富的临床证据。

3.SGLT-2i 治疗HF 的可能机制

目前SGLT-2i 治疗HF 的机制尚不完全明确，其可能存在以下机制。

3.1 降低心脏负荷

目前主要认为SGLT-2i 可通过减轻心脏负荷，改善肺淤血及水肿，主要有以下机制：（1）肾的钠氢交换体3（Na+/H+exchanger-3，NHE-3）主要负责近端小管Na+的重吸收，SGLT2 似乎与NHE-3 存在交叉反应，SGLT-2i可通过抑制近曲小管对葡萄糖及Na+的重吸收从而增加尿糖尿钠，进而通过渗透性利尿使尿量增加，以减轻水钠潴留，使血容量降低[9]。（2）有研究发现SGLT-2i 可通过收缩入球小动脉抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）以增加尿量，减少血容量[10]。（3）SGLT-2i 可以在不增加心率的情况下使动脉压降低3 ～5 mmHg，并可改善动脉硬化，以达到降低心脏后负荷，保护心脏功能的作用[11]。

3.2 促进酮体生成，改善心肌代谢

HF 时，葡萄糖利用受损，心肌细胞的能量利用更依赖于游离脂肪酸和酮体，β-羟丁酸被认为是一种“超级燃料”，可提高心肌细胞的代谢率，更多的消耗酮体可以改善衰竭心脏的能量供应[12-13]。心外膜脂肪是一种参与瘦素和RAAS 信号传导的生物活性较高的组织，SGLT-2i 可以通过增加尿糖排泄，使血糖降低，促进脂肪酸氧化及酮体生成，人为造成一种“空腹状态”，以减少心外膜脂肪组织，这使其可能具有心脏保护作用[14]。

3.3 改善心室重构

SGLT-2i 可能通过以下机制改善心室重构，从而延缓HF 的进展。（1）有研究发现皮肤组织中的钠离子含量增加与左心室肥大有关，经23Na-磁共振成像测定，SGLT-2i 可显著降低皮肤组织中的钠离子含量，其诱导的钠离子耗竭可改善左室重构和射血分数[15-16]。（2）有研究表明线粒体功能障碍与心室肥大和纤维化有关，SGLT-2i可改善线粒体功能，减轻氧化应激，从而达到延缓甚至逆转心脏重构的目的。

3.4 增加血红蛋白水平

心力衰竭发生时，心输出量减少，有效循环血量减少，心肌供氧减少，由SGLT-2i 介导的肾促红细胞生成素分泌可促进新的红细胞生成及红细胞压积增加，有助于改善心肌氧供，从而改善心功能。

3.5 调节神经-内分泌代谢

心血管活动受交感神经以及迷走神经的双重支配，而其分别调节的内分泌活动同样影响着心血管活动的正常进行，这意味着SGLT-2i 可能通过影响神经-内分泌代谢从而调节心血管活动，改善HF。（1）血压、心率等心血管活动受一定的自主神经调节，SGLT-2i 可通过迷走神经影响能量代谢中产热有关的核团，减少氧耗减少能量支出，并可能通过影响自主神经调节心血管活动发挥心血管保护作用[15]。（2）有研究表明肠道菌群及代谢产物可影响中枢能量代谢及心血管活动调控，而SGLT-2i 通过影响肠道菌群，改善代谢综合征，使心血管获益[16]。SGLT-2i 可能通过改善心室负荷状况、心脏代谢、生物能量、心室重构而发挥直接的心脏保护作用，并可能通过改善代谢底物水平而发挥抗心律失常的作用。

4.小结

目前，SGLT-2i 的心血管获益使其成为了HF 治疗的新的焦点，加拿大心血管学会更新了的心衰指南推荐SGLT-2i 用于射血分数减少的心力衰竭患者（HFrEF），用于降低HF 的死亡风险及再住院率[17]；美国心脏病学会更新了《优化心力衰竭治疗的专家共识》推荐SGLT-2i 用于伴或不伴糖尿病的HFrEF 患者，以降低患者的再住院率[18]。同样的我国也开始关注SGLT-2i 在HF 中应用，《基层心血管病综合管理实践指南2020》中指出：对于HF 合并2 型糖尿病的患者，SGLT-2i 可降低糖尿病患者HF 住院或心血管死亡风险，推荐尽早应用以改善HF 预后，同时对于HFrEF 患者（无论是否合并糖尿病），推荐在已使用指南推荐剂量血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂或达到最大耐受剂量后，NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、仍有症状的HFrEF 患者，可加用达格列净，以进一步降低心血管死亡和HF 恶化风险[19]。《中国成人2 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药临床应用专家共识》推荐：对于2 型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险极高危的患者，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2i；对于2 型糖尿病合并HF（尤其是HFrEF）患者，只要没有禁忌证都应加用SGLT2i[20]。SGLT-2i 逐渐成为HF 治疗的新的重要成员，但SGLT-2i治疗HF 的具体机制尚需要进一步研究。