DPP-4抑制剂联合前列地尔注射液治疗糖尿病足的疗效及安全性的临床分析

那涵 郑林洋 姚江凌 陈东 杨健 程少文 彭磊

【摘要】目的 观察DPP-4抑制剂联合前列地尔注射液治疗糖尿病足的疗效及安全性。 方法 收集我院2018年1月-2019年12月240例wagner分级1-3级糖尿病足患者，观察组120例（DPP-4抑制剂联合前列地尔辅助治疗糖尿病足组）和对照组120例（常规治疗组），比较两组糖尿病足创面临床疗效、愈合率、住院时间、治疗费用、不良反应等。 结果 观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（Z= 3.058，p<0.05）。观察组愈合率高于对照组、住院时间短于对照组（22.97±17.41天vs 27.88±17.48天），差异有统计学意义（p<0.05）。两组患者在药物不良反应方面差异不明显。 结论 DPP-4抑制剂联合前列地尔注射液辅助治疗糖尿病足临床效果较好。

【关键词】DPP-4抑制剂;前列地尔注射液; 糖尿病足

基金项目：海南省教育厅项目（Hnky2019ZD-28）;海南医学院培育基金（HYFYPY201709）;海南医学院培育基金（HYFYPY201918）

糖尿病是一种与人口老龄化紧密相关的慢性代谢异常的疾病。糖尿病足是糖尿病的常见并发症，糖尿病周围神经病变、血管病变及感染等多种因素共同作用下使患者末梢血运障碍及感觉功能减退，最终形成足部溃疡。研究表明以西格列汀为代表的二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂作为一类口服降糖药，其在分子水平上有促进创面愈合的作用，而前列地尔脂肪乳注射液也是辅助治疗糖尿病足的常用药物，两个药物联合治疗糖尿病组的临床疗效及安全性数据较少。因此，我们现探究分析DPP-4抑制剂联合前列地尔脂肪乳注射液辅助治疗糖尿病足的临床疗效及安全性。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取我院2018年1月-2019年12月Wagner分级1-3级糖尿病足患者240例，观察组和对照组各120例，其中观察组男性67人，女性53人 男女比例1.2：1，平均年龄64.23±11.39岁;入院随机指尖血糖12.94±6.86mmol/L。对照组男性63人 ，女性57人，男女比例1.1：1;平均年龄63.90 ±12.15岁，入院前随机指尖血糖12.51±7.74mmol/L。兩组患者性别、年龄及入院随机血糖无差别意义（p>0.05），具有可比性，见表1。纳入标准：符合糖尿病足诊断标准。糖尿病足分级标准按《中国糖尿病足诊治指南》中Wagner分级执行。排除标准：合并心肝肾功能不全者;恶性肿瘤患者;妊娠及对该药物过敏者。

1.2实验方法

对照组患者给予常规血糖控制、抗感染、局部清创换药治疗。观察组在对照组的基础上，入院后予前列地尔注射液（北京泰德制药.国药准字：1-10980024 规格：2ml：10ug）每天两次20ug溶于10ml 0.9%生理盐水中，缓慢静脉推注;西格列汀片（Merck Sharp & Dohme （Australia） Pty Ltd.国药准字： H20090834规格：100mg），口服，每天一次。

1.3 观察指标与疗效判定

统计两组患者临床治疗疗效，分为治愈、显效、无效三种。无效：患者各项临床症状均未消失，创面未愈合，wagne分级无改善，甚至出现病情加重现象;显效：一定程度上缓解了患者的各项临床症状，wagne分级较入院时下降2级;治愈：患者各项临床症状全部消失，创面已全部愈合。有效率 =（治愈+显效）/总例数×100%。

1.4统计学方法

采用GraphPad Prism 8统计学软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验比较;计数资料率以%表示;等级资料采用秩和检验比较，组间比较采用t检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、 结果

2.1两组患者临床治疗有效率的对比

观察组患者治疗有效率为90.00%（愈合15例，有效93例，无效12例），高于对照组的79.17% （愈合5例，好转90例，无效25例），差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组患者治疗前后指标的对比

治疗后观察组糖化血红蛋白的水平低于对照组，差异有统计学意义p<0.05。见表2。

2.3两组患者住院费用及住院时间指标的比较

两组住院时间差异有统计学意义。见表3。

2.4两组患者不良反应发生情况比较[n（%）]

3、讨论

糖尿病足是糖尿病的严重并发症，目前强调多学科协作以提高治疗效果，降低截肢率与死亡率 ｡研究表明主要通过以下机制使糖尿病患者的神经、血管病变进行性加重：1、患者长期高血糖使多元醇代谢通路活性增高，造成神经组织对肌醇摄取减少，最终使Na+ -K+-ATP酶活性下降，细胞能量供应不足导致神经细胞水钠潴留、变性、生理功能降低，感觉及运动神经传导速度减慢。2、蛋白质糖基化使细胞组织结构和功能受损，形成微血栓导致微循环障碍。

本研究发现观察组患足创面血供由入院时的坏死、感染无活性坏死组织，经清创、降糖、抗感染、DPP-4抑制剂联合前列地尔注射液治疗后创面组织血供增加，创面颜色红润，渗血明显、新鲜肉芽生长明显。对照组患者经常规清创、降糖、抗感染治疗，创面新鲜肉芽生长相对缓慢，平均住院时间延长，创面色泽老化。研究发现，前列地尔是一种前列腺素E1类药物，可加速创面愈合是一种血管活性物质，可增加血管平滑肌细胞内的环磷酸腺苷含量，扩张血管，降低外周阻力;可刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶性物质直接溶栓;可抑制血管平滑肌细胞的游离钙及血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，改善微循环，使抗生素更容易到达患处发挥抗炎作用而利于感染得到控制。DPP-4抑制剂是治疗糖尿病重要药物，通过减少抑制创面愈合的相关酶蛋白的表达，如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），增强生长因子的分泌、促进血管生成及上皮再生等，进而有利于创面愈合。MMP和MMP 抑制剂（tissue inhibitors of MMP，TIMP）是创面愈合中重要的酶类。MMP通过破坏生长因子，如血管内皮生长因子、胰岛素因子以及转化因子β1，从而减少创面周围血管生成。在慢性创面中 MMP 表达增加，TIMP 表达减少，二者呈负相关 。西格列汀是MMP抑制剂，使MMP对一系列细胞外基质蛋白的降解作用减弱，西格列汀能抑制至少80%DPP-4活性，增加活性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）活性。此外，动物实验表明，GLP-1能减少β细胞凋亡，提高β细胞复制和再生，从而促进胰岛素的分泌，进而降低血糖和促进创面部位的愈合。本研究结果显示，观察组患者经治疗后临床有效率显著高于对照组，两组患者治疗前后糖化血红蛋白数值均较前下降，且观察组更明显。观察组与对照组相比，患者平均住院时间缩短，且未明显增加患者住院费用，表明DPP-4抑制剂联合前列地尔注射液对糖尿病足可以促进患者创面愈合，缩短患者住院时间且未增加患者住院费用。患者联合应用两种药物，其药物不良反应未形成明显差异。

综上所述，DPP-4抑制剂联合前列地尔注射液辅助治疗糖尿病足能显著增加创面的愈合率、控制患者病情、缩短患者住院时间、减轻患者住院费用且安全性高。

参考文献：

[1]Min L， LeiQ， et al. DPP-4 Inhibitors Improve Diabetic Wound Healing via Direc and Indirect Promotion of Epithelial-Mesenchymal Transition and Reduction of Scarring[J]. American Diabetes Association，2018，67（3）.

[2]冉兴无. 用指南规范医疗行为，进一步降低我国糖尿病足的截肢率[J]. 中华糖尿病杂志， 2019，11（2）：81-82.

[3]王桂霞，梁翠兰，张关生.糖尿病周围神经病变的发病机制及治疗进展[J]. 中国中西医结合急救杂志， 2001（2）：124-125.

[4]朱蔚东，王超等. 糖尿病足患者介入治疗联合前列地尔对炎症因子及足部血流的改善作用[J]. 中国慢性病预防与控制， 2017（3）.

[5]Li Z C ， Cai Y Z， et al. Lipo-prostaglandin E1 improves renal hypoxia evaluated by BOLD-MRI in patients with diabetic kidney disease[J]. Clinical Imaging，2018，50：239-242.

[6]Gao Y，Liang Y，Ran X .Research progress of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors on healing of chronic diabetic foot ulcers[J].Chinese Journal of Reparative & Reconstructive Surgery， 2018， 32（5）：630-633.

[7]ZhuP，YanL，et al.Imbalance between matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases during wound healing in diabetic rats[J]. Chinese Journal of Pathophysiology， 2008， 24（11）：2204-2208.

[8]BerlangaA J ， Schultz G S ， Ernesto LM， et al. Glucose Toxic Effects on Granulation Tissue Productive Cells： The Diabetics' Impaired Healing[J]. BioMed Research International， 2013， 2013（6）：256043.

[9]甘美舍，黄艳. MMP-2、TIMP-2及TGF-β1在糖尿病足溃疡愈合中的研究进展[J].右江民族医学院学报， 2018（3）.

[10]高芸艺，李兰.二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位[J]. 中华糖尿病杂志， 2016， 8（11）：653-657.

[11]蔡秀蕙，沈喜妹.胰高血糖素样肽1受体信号转导对胰岛β细胞作用的研究进展[J].中华糖尿病杂志， 2014，0（007）：551-555.

作者1简介：那涵 ，性别：女，出生日期：19890114，籍貫：内蒙古 学历：硕士研究生 研究方向：内分泌与代谢病学 职称：主治医师

通讯作者：彭磊