类风湿关节炎患者亚临床滑膜炎的临床特征分析

邓子靖, 魏 华, 沈维干, 张 育

(1. 扬州大学附属苏北人民医院 风湿免疫科, 江苏 扬州, 225001;2. 扬州大学 医学院, 江苏 扬州, 225009)

类风湿关节炎(RA)是一种慢性关节炎症性疾病，目前病因尚不完全明确，若未能进行及时、有效的治疗，则会造成关节结构破坏、关节畸形等不良后果，严重影响患者的生活质量[1]。目前，临床多采用缓解或降低疾病活动度(LDA)来改善RA患者的预后，但缓解标准仍存争议。既往研究[2-3]表明，即使在已经获得临床缓解，甚至持续临床缓解的RA患者的随访期间，仍有疾病复发和关节结构破坏的风险，这表明单纯的临床缓解并不是RA长期管理的最佳目标。亚临床滑膜炎是指通过体格检查或实验室检查未能发现炎症，而在超声或MRI下发现滑膜炎症。多项研究[4-6]也证实，在达到临床缓解的RA患者中，通过肌骨超声(MSUS)仍可发现部分患者存在滑膜炎(亚临床滑膜炎)，而亚临床滑膜炎的持续存在可导致RA复发及关节结构破坏的进展。本研究分析RA患者中亚临床滑膜炎的发生率，探讨亚临床滑膜炎的临床特征及影响因素，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年5月—2021年2月在扬州大学附属苏北人民医院就诊的203例RA患者的临床资料，其中男22例，平均年龄(59.50±8.05)岁; 女181例，平均年龄(51.83±11.92)岁; 病程(6.50±5.46)年。所有患者均符合2010年美国风湿病学会(ACR)的分类标准[7]。排除标准: ① 合并其他免疫性疾病者; ② 合并恶性肿瘤者; ③ 合并急性或慢性感染者; ④ 合并冠心病、高血压及脑血管疾病者; ⑤ 合并肝脏、肾脏及脾脏疾病者。随访期间，患者治疗均符合RA达标治疗的策略。本研究经苏北人民医院伦理委员会批准实施，患者知情同意。

1.2 研究内容

1.2.1 临床特征: 关节压痛数、肿胀关节数、视觉模拟评分法(VAS)评分、红细胞沉降率(ESR)及C反应蛋白(CRP)水平。对203例经过规范化治疗的RA患者进行随访，收集入组时及治疗6、12个月时的相关指标。

1.2.2 疾病活动度评分(DAS): 包括以ESR计算的28个关节疾病活动度评分(DAS28-ESR)、以CRP计算的28个关节疾病活动度评分(DAS28-CRP)、简化疾病活动指数(SDAI)及临床疾病活动指数(CDAI)。

1.2.3 肌肉骨骼超声: 所有患者均行MSUS检查，所有检查均由接受过MSUS培训且有3年以上关节超声检查经验的医师完成，分别检查双手22个关节，以双腕、第2～3掌指关节、第2～3近端指间关节[8]作为MSUS的评定指标，观察滑膜厚度、滑膜血流、骨侵蚀和关节腔积液。采用0～3级半定量评分法评估上述关节的各个观察指标。① 滑膜增生评分(GS评分): 0级表示无滑膜增生; 1级表示滑膜轻度增生，不超过骨面最高点连线; 2级表示滑膜增生超过骨面最高点连线，但不超过骨干; 3级表示滑膜增生超过骨面最高点连线，并延伸超过一侧骨干。② 滑膜血流评分(PD评分): 0级表示滑膜无血流; 1级表示单一血管信号; 2级表示融合血管信号≤1/2滑膜组织; 3级表示融合血管信号>1/2滑膜组织。③ 骨侵蚀: 0级表示骨面正常; 1级表示骨面毛糙, 2个平面上未形成缺损; 2级表示2个平面均可探及骨质缺损; 3级表示骨质严重缺损并形成广泛破坏。④ 关节腔积液: 0级表示无关节腔积液; 1级表示少量关节腔积液; 2级表示中量关节腔积液; 3级表示大量关节腔积液。4个超声观察指标按分级0、1、2、3级分别计0、1、2、3分[9-10]。将治疗后达到临床缓解且总PD评分为0分的患者确定为超声缓解[11]; 亚临床滑膜炎是指达到临床缓解，但总PD评分>0分[12]。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 不同评估标准下亚临床滑膜炎的发生率

治疗6个月后, 203例RA患者中, 146例获得临床缓解，分别有108、143、84、83例患者符合DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI缓解标准，但其中仅有77例患者获得超声缓解; 在达到DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI缓解标准的患者中，仍分别有49、66、35、34例未达到超声缓解，存在亚临床滑膜炎。治疗12个月的88例RA患者中，分别有61、74、54、48例达到DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI缓解标准，其中分别有30例(49.2%)、40例(54.1%)、24例(44.4%)、19例(39.6%)存在亚临床滑膜炎。见表1。

表1 治疗6、12个月时达到不同临床缓解标准的RA患者中亚临床滑膜炎发生率[n(%)]

2.2 亚临床滑膜炎组患者与超声缓解组患者的临床特征比较

将146例临床缓解的RA患者按超声缓解情况分为亚临床滑膜炎组(n=69)和超声缓解组(n=77), 结果显示，亚临床滑膜炎组患者的CRP水平及DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI评分高于超声缓解组患者，差异有统计学意义(P=0.020、0.007、0.001、0.002、0.001)。见表2。

表2 亚临床滑膜炎组患者与超声缓解组的临床特征比较

2.3 亚临床滑膜炎组患者与超声缓解组患者的超声特征比较

亚临床滑膜炎组患者的GS评分高于超声缓解组患者，差异有统计学意义(P=0.001)。见表3。

表3 亚临床滑膜炎组患者与超声缓解组的超声评分比较[M(P25, P75)] 分

2.4 RA患者基线特征对亚临床滑膜炎的预测作用

GS评分预测亚临床滑膜炎的曲线下面积(AUC)为0.638, 最佳截断值为4.5, 约登指数为0.235, 敏感性为0.754, 特异性为0.481; PD评分预测亚临床滑膜炎的AUC为0.604, 最佳截断值为1.5, 约登指数为0.154, 敏感性为0.609, 特异性为0.545; GS评分联合PD评分预测亚临床滑膜炎的AUC为0.633, 最佳截断值为-0.242, 约登指数为0.222, 敏感性为0.638, 特异性为0.584。见表4、图1。

表4 RA患者基线特征预测亚临床滑膜炎的价值

2.5 抗风湿治疗对亚临床滑膜炎发生率的影响

治疗前的203例RA患者中，分别有57、97、46、43例达到DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI缓解标准，其中分别有36例(63.2%)、60例(61.9%)、29例(63.0%)、28例(65.1%)存在亚临床滑膜炎。在DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI和SDAI缓解标准中，治疗6、12个月的RA患者的亚临床滑膜炎发生率均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.01), 但治疗6个月与治疗12个月时的亚临床滑膜炎发生率差异无统计学意义(P=0.482)。见图2。

3 讨 论

RA是一种慢性自身免疫性疾病，在中国的发病率约为0.36%。伴随着以临床缓解或低疾病活动度为治疗目标的达标治疗策略的提出, RA患者的预后明显改善，致残率也显著降低。然而，有研究[6, 13-14]显示经超声或MRI仍可在部分已取得临床缓解的RA患者的无症状关节中检测到滑膜炎的存在，即亚临床滑膜炎。有学者[4]进一步观察发现，持续存在的亚临床滑膜炎可预测RA患者达到临床缓解后出现复发及影响关节结构破坏的进展。因此，应用MRI或MSUS等成像技术能更全面地评估关节及其周围组织病变，有利于发现亚临床滑膜炎的存在。有学者[15]建议将这些成像模式的评估纳入到RA患者的临床缓解评估中，以提供最佳的患者管理方案。因此，充分认识RA患者亚临床滑膜炎的临床特征及其影响因素，对临床更好地通过MSUS结合临床疾病活动度指标判断RA患者的疗效、治疗方案的选择和预后评估有较好的实用价值。

本研究结果表明，治疗6个月时，在符合DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI缓解标准的RA患者中，分别有45.4%、46.2%、41.7%、41.0%患者仍存在亚临床滑膜炎，这与既往研究[16]报道的43.0%的发生率大致相同，而健康人滑膜炎的发生率约为18.0%, 证实RA患者更易发生亚临床滑膜炎，且在临床缓解的RA患者中仍有相当一部分存在亚临床滑膜炎，应该引起临床上的高度重视。RAMREZ J等[17]回顾性分析了55例RA患者的临床资料，发现存在亚临床滑膜炎的RA患者的DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI和SDAI评分更高，而本研究同时还发现亚临床滑膜炎患者CRP水平较高，表明CRP水平及疾病活动度高的RA患者即使达到了临床缓解，仍要警惕亚临床滑膜炎的发生。邵琦等[18]研究发现, RA患者滑膜增生与CRP水平呈正相关，由此推测GS评分较高的患者更易发生亚临床滑膜炎，这与本研究结果一致，说明在RA患者的诊治过程中，不仅要关注患者的血流情况，还要关注滑膜增生等情况。既往研究[4]发现亚临床滑膜炎与RA患者的骨侵蚀有关，而本研究亚临床滑膜炎的骨侵蚀评分虽较超声缓解组高，但差异无统计学意义(P>0.05), 这可能与病例较少及随访时间较短有关。

ROC曲线结果显示，基线时GS评分、PD评分和GS评分联合PD评分能预测亚临床滑膜炎的发生，提示基线时GS评分、PD评分高的患者在治疗中更易发生亚临床滑膜炎。随访发现，治疗6、12个月时亚临床滑膜炎发生率在各缓解标准中均较基线时下降，说明经过有效的抗风湿治疗后, RA患者的亚临床滑膜炎发生率均有效下降; 治疗12个月时RA患者亚临床滑膜炎发生率较治疗6个月时无明显下降，这可能与本研究部分病例达到临床缓解后药物减量有关。ZHAO J等[19]研究指出，强化治疗可降低亚临床滑膜炎发生率、疾病活动度、疾病复发率, RA患者即使达到了临床缓解，只要有亚临床滑膜炎的存在，也应该进行强化治疗。

综上所述, RA患者即使达到了临床缓解，也仍有部分患者存在亚临床滑膜炎，而有亚临床滑膜炎的RA患者CRP水平、疾病活动度、GS评分显著升高。基线时的GS评分和PD评分能有效预测亚临床滑膜炎的发生。