18F-Alfatide Ⅱ PET/CT诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移

朱 虹，吴 江*，孙传金，王新刚，王婧洁，王少华，陈小元

(1.东部战区总医院核医学科，2.普通外科，江苏 南京 210002；3.新加坡国立大学 化学与生物分子工程系 生物医学工程系，新加坡 117599)

腋窝淋巴结是乳腺癌最常见转移部位，是否存在转移影响乳腺癌治疗方式，也是预后关键因素之一[1-2]。非侵入性影像学手段是诊断乳腺癌淋巴结转移的主要方式，但其诊断效能有限[3-4]。18F-Alfatide Ⅱ是一种新型二聚体RGD肽分子探针，可靶向结合整合素αvβ3，目前已成功实现临床转化[5-7]。本研究探讨18F-Alfatide Ⅱ PET/CT判断乳腺癌腋窝淋巴结转移的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年12月—2017年12月东部战区总医院44例疑诊乳腺癌的女性患者，年龄28～66岁，平均(50.7±8.0)岁。入选标准：年龄18～70岁，经超声、乳腺X射线摄影或MR等检查疑诊乳腺癌，且未经任何治疗。本研究经医院伦理委员会批准(临床试验注册号NCT02582801)。检查前患者均签署PET显像知情同意书。

1.2 PET/CT显像方法 采用Siemens Biography Sensation 16 PET/CT成像仪，间隔1～7天完成18F-FDG常规显像和18F-Alfatide Ⅱ显像。静脉注射前18F-FDG禁食至少6 h，控制血糖<140 mg/dl，剂量为3.70 MBq/体质量。参考文献[8]方法制备18F-Alfatide Ⅱ，经静脉注射(306±80)MBq。两次显像均于静脉注射示踪剂60 min后开始采集：CT扫描管电压120 kV，管电流140 mA，层厚5 mm；PET采用3D模式采集图像，每个床位采集3 min，以CT数据对图像进行衰减校正后，采用迭代法进行重建。

1.3 PET/CT图像分析 由2名从事PET/CT工作5年以上的主治医师采用视觉分析法和半定量分析法对图像分析进行。视觉分析法：以腋窝淋巴结摄取18F-Alfatide Ⅱ或18F-FDG高于周围正常组织为存在转移。半定量分析法：采用Siemens syngo.via软件勾画腋窝淋巴结ROI，软件自动获得相应的最大标准摄取值(maximum standard uptake value, SUVmax)和平均标准摄取值(mean standard uptake value, SUVmean)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件。以病理结果为金标准，计算视觉分析法对两次显像的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值，采用χ2检验比较其诊断效能。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，分析根据半定量法指标(SUVmax和SUVmean)诊断腋窝淋巴结转移的曲线下面积(area under the curve, AUC)、约登指数和最佳截断值。以MedCalc统计软件行DeLong检验，两两比较AUC是否具有统计学差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理结果 44例患者均于完成PET/CT检查后接受乳腺病灶活检或手术，其中39例为乳腺癌，5例为乳腺良性病变。39例乳腺癌中，37例经病理学确认17例存在腋窝淋巴结转移、20例无腋窝淋巴结转移；2例未接受腋窝淋巴结活检或手术，不能明确有无腋窝淋巴结转移。

2.2 PET/CT

2.2.1 视觉分析法 17例乳腺癌腋窝淋巴结转移患者中，视觉分析法用于18F-Alfatide Ⅱ正确诊断12例(图1A)，5例假阴性；18F-FDG正确诊断11例，6例假阴性(图1B)。20例无腋窝淋巴结转移患者中，视觉分析法用于18F-Alfatide Ⅱ及18F-FDG 均正确诊断18例，2例假阳性。视觉分析法用于18F-Alfatide Ⅱ、18F-FDG PET/CT及二者联合时，诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的效能相当(P均>0.05)，见表1。

图1 患者女，60岁，右侧乳腺癌伴右侧腋窝淋巴结转移 右侧乳腺癌原发灶(蓝箭)和右侧腋窝淋巴结转移灶(红箭)摄取18F-Alfatide Ⅱ增高(A)，但未摄取18F-FDG(B)

表1 视觉分析法用于不同显像剂PET/CT诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的效能[%(例)]

2.2.2 半定量分析法 半定量分析法诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的ROC曲线见图2，其于18F-Alfatide Ⅱ 的SUVmax和SUVmean、18F-FDG SUVmax和SUVmean的AUC分别为0.81、0.80、0.92及0.92，约登指数分别为0.67、0.66、0.72及0.72，最佳截断值分别为1.10、0.81、1.27及0.79。半定量分析法用于18F-Alfatide Ⅱ的诊断效能低于18F-FDG，但其SUVmax和SUVmean的AUC差异均无统计学意义(P=0.13、0.12)。

图2 半定量法用于18F-Alfatide Ⅱ、18F-FDG诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的ROC曲线

3 讨论

腋窝淋巴结清扫术是确定乳腺癌淋巴结转移与否最可靠和最准确的方式，但创伤较大，术后并发症较多，如淋巴水肿、上臂皮肤麻木、肩部运动障碍等，可致患者生活质量下降[1,9-10]。发展无创性影像学手段对腋窝淋巴结进行准确分期十分必要。超声、乳腺X射线摄影及MRI均为临床常用于评价乳腺癌及腋窝淋巴结的影像学方法，但仅根据淋巴结大小判断是否存在转移，其准确性有限[3]。18F-FDG PET/CT基于淋巴结葡萄糖代谢水平判断是否存在转移，所属功能代谢影像学模式优于解剖形态影像学模式，但18F-FDG并非肿瘤特异性显像剂，炎症、肉芽肿等良性病变亦可较多摄取18F-FDG而导致假阳性，而如淋巴结内癌细胞量很少，也可能无法显示18F-FDG摄取，从而导致假阴性[11]。KIM等[12]将137例乳腺癌的18F-FDG PET/CT结果与腋窝淋巴结活检病理结果进行比较，发现其敏感度、特异度和准确率分别为77.1%、100%和94.2%。COOPER等[13]的Meta分析表明，18F-FDG PET或PET/CT诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的平均敏感度为63%，平均特异度为94%。总体而言，18F-FDG PET/CT诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的特异度和准确率较高，但其敏感度偏低。

18F-Alfatide Ⅱ属于RGD肽类分子影像探针，RGD肽与整合素αvβ3有着很高的亲和力，而后者在肿瘤新生血管活化的内皮细胞显著高表达。近年来，RGD肽类分子影像探针越来越多地用于肿瘤成像、评价肿瘤新生血管生成和治疗疗效。WU等[5-6]将18F-Alfatide Ⅱ用于临床评估乳腺癌，发现其在患者体内具有良好的生物学分布，适用于乳腺癌显像，虽然识别乳腺癌并不优于18F-FDG，但其识别雌激素受体(estrogen receptor, ER)强阳性、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)阴性乳腺癌的效能明显优于18F-FDG，并可在显示乳腺小叶癌方面弥补18F-FDG的不足。

本研究以18F-Alfatide Ⅱ作为显像剂行PET/CT，以评价乳腺癌腋窝淋巴结转移，并与18F-FDG显像结果进行比较；视觉分析结果表明，18F-Alfatide Ⅱ PET/CT诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值及阴性预测值分别为70.59%、90.00%、81.08%、85.71%及78.26%，而18F-FDG PET/CT分别为64.71%、90.00%、78.38%、84.62%及75.00%，与既往文献[12-13]报道中的18F-FDG显像结果相似；18F-FDG评价腋窝淋巴结转移的敏感度较低，而18F-Alfatide Ⅱ的敏感度高于18F-FDG，二者特异度均较高；18F-Alfatide Ⅱ的准确率、阳性预测值及阴性预测值均略高于18F-FDG；联合应用二者可显著提高敏感度，而准确率和阴性预测值也有提高。

本研究采用半定量分析法的诊断结果显示，18F-Alfatide Ⅱ的SUVmax、SUVmean的AUC均低于18F-FDG，18F-Alfatide Ⅱ的约登指数亦小于18F-FDG，提示半定量分析法用于18F-FDG显像的诊断效能高于18F-Alfatide Ⅱ显像；根据18F-Alfatide Ⅱ SUVmax>1.10、SUVmean>0.81，18F-FDG SUVmax>1.27、SUVmean>0.79诊断腋窝淋巴结转移的效能最高。

本研究的主要局限性：样本量有限；腋窝转移性淋巴结摄取示踪剂可能与乳腺癌原发灶密切相关，受限于样本量，未能针对不同分子类型乳腺癌分别进行观察。

综上，18F-Alfatide Ⅱ PET/CT可用于诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移，并在一定程度上弥补18F-FDG的不足。