局灶性癫痫儿童/青少年患者脑结构-功能连接耦合特征

刘松江，宋赣军，刘 衡

(遵义医科大学附属医院医学影像科，贵州 遵义 563000)

癫痫儿童/青少年患者常出现不同程度智力水平低下，且既往研究[1]证实大脑结构网络和功能网络失连接与癫痫患者智力水平降低相关。虽可利用不同大脑皮层区域之间在血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)信号时间序列上的相关性构建功能连接网络，但这些脑区之间客观存在的结构连接，即神经纤维束，仍为连接网络的基础。本研究观察局灶性癫痫儿童/青少年患者大脑功能连接与结构连接的耦合特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2014年9月—2018年6月50例于遵义医科大学附属医院就诊的局灶性癫痫儿童/青少年患者(癫痫组)，男28例、女22例；年龄6～16岁，平均(10.8±2.7)岁；首次发作年龄1～13岁，中位年龄7岁；病程1～138个月，中位病程24个月；发作次数1～20次，中位次数4次。癫痫组纳入标准：①符合国际抗癫痫联盟局灶性癫痫诊断标准[2]；②普通中、小学在校生，年龄6～16岁，右利手。排除标准：①严重头部外伤病史；②先天性智力障碍；③颅内器质性病变；④无法配合完成智力测试；⑤图像质量不佳，如头动位移>2 mm；⑥存在MR检查禁忌证。同时以42名性别、年龄等相匹配的儿童/青少年作为对照组，其一级亲属无癫痫或其他精神类疾病病史，男24名，女18名，年龄7～16岁，平均(11.5±2.7)岁。本研究通过医院伦理委员会批准。检查前监护人均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR扫描仪，配备8通道头部线圈，嘱受试者仰卧，行颅脑轴位MR扫描。参数：全脑高分辨T1结构像(3D-T1WI)，TR 7.9 ms，TE 3.0 ms，层厚1 mm，层间距0，FOV 240 mm×240 mm，矩阵128×128，NEX 1；弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，TR 6 000 ms，TE 98 ms，FOV 256 mm×256 mm，层厚4 mm，层间距0，矩阵128×128，NEX 2，弥散敏感梯度方向27个；静息态BOLD(resting-state BOLD，rs-BOLD)，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 256 mm×256 mm，FA 90°，层厚4 mm，层间距0，矩阵128×128。全脑共采集210个时间序列，每个序列33层图像。

1.3 数据处理

1.3.1 构建脑结构连接网络 采用FSL软件对原始3D-T1WI和DTI数据进行预处理，包括格式转换、头动涡流矫正、梯度方向校正及剥除非脑组织。利用PANDA工具包[3]及确定性线性追踪算法获得全脑白质纤维连接集合，纤维追踪阈值∶各向异性分数(fractional anisotropy, FA)≤0.2，纤维转角≥45°。利用Dosenbach功能解剖模板将大脑皮层分割成160个脑区，将全脑白质纤维连接集合与分割后的脑区相结合，2个脑区之间纤维数量≥3时判定为有效连接边[4]，最终获得结构连接网络。

1.3.2 构建脑功能连接网络 采用SPM 12和DPARSFA软件预处理rs-BOLD数据：①去除前10个时间序列的图像；②以中间层为参照，行时间层校正；③头动校正；④空间标准化；⑤去线性漂移和带通滤波(0.01～0.10 Hz)；⑥回归干扰信号；⑦空间平滑(半高宽6 mm)。采用GRETNA软件构建全脑静息态功能连接网络。利用Dosenbach功能解剖模板分割脑区；提取每个脑区的时间序列，以两两脑区之间在平均时间序列上的偏相关系数作为连接边，并以之构建160×160对称相关矩阵。见图1、2。

图1 癫痫组患儿，男，15岁，癫痫病史1年 A.全脑白质纤维连接集合；B.利用解剖模板进行脑区分割；C.脑结构网络有效连接边二值化矩阵(阈值≥3)；D.全脑功能连接(偏相关系数)加权矩阵

1.3.3 结构-功能耦合 选取结构连接网络中纤维数量≥3的节点对，提取其结构连接权重(即平均FA)。于全脑功能连接加权矩阵中提取上述节点对的功能连接权重(即偏相关系数)。对结构权重和功能权重进行Pearson相关分析，所得相关系数即为大脑结构连接和功能连接间的耦合系数[5]。

1.4 智力测试 采用韦氏儿童智力量表[6]进行智力测试，包括言语智商、操作智商和总智商。

1.5 统计学分析 采用SPSS 24.0统计分析软件。以±s表示计量资料，组间以独立样本t检验进行比较；以频数表示计数资料，组间行χ2检验。以性别和年龄作为协变量，对比组间有效连接边数量及耦合系数。采用Pearson相关或Spearman秩相关系数描述癫痫组耦合系数与临床资料的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 组间性别、年龄及与操作智商差异均无统计学意义(P均>0.05)；癫痫组语言智商及总智商明显低于对照组(P均<0.05)，见表1。

表1 局灶性癫痫与健康儿童-青少年临床资料比较

2.2 有效连接边数量与耦合系数 癫痫组有效边数量为11～23条，平均(17.2±2.5)条；对照组有效边数量为17～28条，平均(21.7±2.4)条(t=7.848，P<0.001)。癫痫组平均耦合系数为0.351±0.078，明显低于对照组(0.396±0.075，t=2.581，P=0.012)。

图2 对照组受试者，男，13岁 A.全脑白质纤维连接集合；B.利用解剖模板进行脑区分割；C.脑结构网络有效连接边二值化矩阵(阈值≥3)；D.全脑功能连接(偏相关系数)加权矩阵

2.3 相关性分析 癫痫组耦合系数与首次发作年龄(r=0.538，P<0.001)、语言智商(r=0.394，P=0.010)、操作智商(r=0.366，P=0.017)及总智商(r=0.411，P=0.007)均呈正相关；耦合系数与病程持续时间(r=-0.272，P=0.081)及发作次数(r=-0.144，P=0.362)无明显相关。

3 讨论

人类大脑功能活动以潜在的结构连接为神经激活模式的基础，这些结构连接形成紧密的纤维通路网络，以连接在空间上相互分离的大脑皮层各区域[7]。KOCH等[8]利用功能MRI技术观察相邻脑区间的功能和解剖连接，发现大脑皮层各区域间的结构连接模式与功能交互存在相关性，且结构连接中心度较高区域在大脑功能整合中具有重要作用。病理状态下，结构-功能连接耦合会出现重新配置，可表现为耦合系数降低或升高[9-10]。耦合系数降低多反映大脑结构连接和功能连接解耦，提示大脑结构连通性和功能连通性发生分离[11]；耦合程度升高则可能反映功能连接网络在病理状态下发生功能重组[12]。

多项纵向研究[13]结果表明，在儿童/青少年时期，结构-功能耦合系数的提升有助于改善认知功能，并可促进大脑功能专门化。KOUBIYR等[14]的研究结果证实病理状态下大脑结构-功能连接耦合程度变化对认知功能存在潜在影响。本研究癫痫组结构-功能连接耦合系数降低，表明局灶性癫痫儿童/青少年患者大脑结构连接和功能连接发生解耦合，且与其智力水平具有相关性。虽然结构连接可在一定程度上决定并约束功能连接的程度及范围，但二者之间并不存在一对一的映射关系，即某些功能的交互并不完全依赖于结构连接而存在[15]。另一方面，更具灵活性及高动态特性的大尺度功能网络模式可脱离结构拓扑属性而独立存在，使大脑在病理状态下可能出现结构-功能连接耦合系数改变(升高或降低)[16]。目前尚无更多证据解释大脑结构-功能耦合系数降低影响智力水平的具体机制，但可能与病理状态下大脑网络(包括结构网络和功能网络)小世界属性降低有关，即最优化的网络构架被破坏，导致结构-功能连接耦合系数降低[12]。

本研究发现癫痫组结构-功能耦合系数与首次发作年龄呈正相关，提示首次发作年龄越小，大脑结构-功能耦合程度越低。儿童大脑尚未发育成熟，如髓鞘化[17]及功能模块分离[18]等均未彻底完成，其结构及功能连接均易受癫痫发作的影响而出现结构-功能连接耦合异常。此外，癫痫组结构-功能耦合系数与癫痫病程、发作次数间均无显著相关，与既往研究[19]结果并不一致，可能与该研究以成人患者为观察对象、其首次发作年龄较大且病程持续时间较长有关。首次发作年龄不同的癫痫患者之间大脑结构和功能损害可能存在差异，有待进一步观察。

癫痫发作可导致儿童尚处于发育阶段的大脑(尤其是白质)受到干扰而出现发育暂停，但半年至一年后脑白质发育多可恢复正常[20]。大脑功能连接具有高度灵活性和动态变化特征，与受干扰白质相关的功能连接可能在短时间内出现重组[21]，此为导致癫痫儿童/青少年大脑结构-功能连接耦合系数降低的另一个潜在因素。病理状态下的功能重组可能增强某些脑区之间的功能连接，表现为耦合系数升高，但并非一定带来收益。WANG等[12]发现结构-功能拓扑耦合系数增高与语言记忆和执行功能降低存在相关性，反映功能连接的“依赖性”高于结构连接，因此失去灵活动态变化弹性，导致网络效率降低并影响认知功能[22]。本研究癫痫组并未出现耦合系数升高，且于结构连接矩阵中提取的有效连接边数量显著低于对照组，提示耦合系数可能与癫痫发作导致白质纤维束损伤有关，有待证实。

综上所述，癫痫首次发作年龄较小，患儿大脑结构-功能解耦程度更为严重，且对智力水平有所影响。