基于文献调研医疗机构制剂的使用情况及前景分析*

赵 宁，申 琳，于 震，李培红，柏 冬

（1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.北京市药品审评中心，北京 100035；3.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700）

中华人民共和国成立之初，医药工业不发达，药品种类和数量较少，不能满足人民群众的用药需求。医院的临床和药学部门共同研发的医疗机构制剂可弥补临床用药，且供应数量充足、价格低廉，部分品种疗效较好，受到了医生和患者的肯定。在20世纪80年代，几乎每家省市级医院都能生产约200种制剂。2000年后，随着医院工业的发展，临床用药不断丰富，医疗机构制剂的数量不断减少。北京市医疗机构制剂批准文号由2006的7 276个缩减到2014年的3 448个。2011—2013年，117家北京市医疗机构中，连续盈利3年的仅有15家医院，连续3年制剂收入持平的有24家，连续3年亏损的有13家[1]。笔者基于文献报道的医疗机构制剂情况，分析医疗机构制剂的现状、困境，以及发展的机遇，以期医疗机构制剂的发展、管理、研发提供参考。

1 资料与方法

以“医院制剂”“医疗机构制剂”“院内制剂”等为关键词搜索中国知网（https://www.cnki.net/）近十年报道的相关文献，整理其中2010—2020年各医院报道的医疗机构制剂使用、销售、生产、研发情况。由于军队医院的特殊性，排除军队医院的相关文献。

2 结果

2.1 文献检索结果 符合条件的29篇文献中，涉及中医医院12家、综合性医院13家和专科医院3家。这些医院近10年医疗机构制剂数量和销售情况见表1。

表1 文献涉及医院及其制剂相关信息

2.2 各医院医疗机构制剂销售和专科、专药情况 各医院医疗机构制剂的种类、销售金额情况见图1。大部分医院医疗机构制剂近十年的销售额均明显增加，主要以中药制剂为主，化药制剂数量相对较少，但中药制剂品种数量明显减少，新品种制剂较少。中药制剂中儿童专科医院中药制剂销售额较高。各医院专科都有医疗机构制剂，部分形成了特色专科，而且使用量相对较高。各医院专科及其制剂情况见表2。

表2 各医院专科及其制剂情况

图1 各医院医疗机构制剂的种类、销售金额情况

3 讨论

3.1 医疗机构制剂存在的意义及必要性

3.1.1 弥补市售药品的不足 医疗机构制剂在临床长期、大量使用，疗效得到临床认同。临床医生对这些制剂的性能和疗效相对熟悉，而且已经形成了较为固定的治疗方法，对于相应的疾病有着独特的效果，成为医院特色的组成部分[4]。医疗机构制剂生产灵活，起到了重要的填补作用，发挥了较好的社会效益。一些药品需求量不大、适应证范围小，药厂不愿生产或难以生产，但又是临床医疗中所必须的，如：中日友好医院复方碘口服溶液用于调节甲状腺功能，其临床月均用量仅1～3瓶，但市售无替代品[3]；北京协和医院的薄荷淀粉适应证为供爽身或放射治疗后局部冷却麻醉用，其临床月均用量仅1～3袋[26，31]。还有些制剂相比市场同类产品，具有自身优势，不但没有被市售产品取代，产量还稳中有升，如：四川省人民医院的炉甘石薄荷脑洗剂，处方中的苯酚和薄荷脑可增强止痒效果[5]；上海交通大学医学院附属第九人民医院的尿素乳膏尿素含量为15%高于市售产品的10%，临床效果相对较好[11]。有一些慢性病，如慢性肾炎、心脏病、妇科病等病程比较长，医疗机构制剂价廉、方便，受到医生和患者的喜爱，如无锡市中医医院的肾炎胶囊、降防保心丸、盆炎合剂等[18]。

3.1.2 带动特色专科及医院特色建设与发展 医院的建设和发展还应突显特色医疗的优势，尤其是中医院开展个体化、差异化的中医药特色服务已成为未来发展趋势。临床专家在长期临床实践中，逐步形成了自己的特色诊疗技术和方药。医疗机构制剂是其临床经验提升为理论、技术成果的重要形式之一，实现“名医”“名方”“名药”的协同发展。上海交通大学医学院附属第九人民医院的冰石长皮软膏和紫归长皮软膏，疗效突出。在此基础上发展开设了中医科长皮膏门诊，为患者提供不同于其他科室、其他医院的特殊而有效的治疗药物[32]。还有一些中医特殊疗法配合中药制剂形成特色，如北京中医药大学附属东方医院冬病夏治消喘膏穴位贴敷等[9]。在现在的医院等级评审及重点专科审评中，也需要具有一定数量的特色专科制剂[33]。发展特色医疗机构制剂不仅可以吸引患者、树立品牌、发挥中医特色优势，而且可以推动中医药的创新和继承[8，34]。

3.1.3 为新药研发奠定良好基础，促进中药新药研发 医疗机构制剂具有生产与科研的双重性。按现在的药品注册管理要求，医疗机构制剂的申报是一系列科研行动的集合，包括处方筛选、工艺研究、药理、毒理及临床等方面，这些为医院的科研提供了一个有效的平台和实践的机会[33]。我国已批准上市的中成药很多是在医疗机构制剂的基础上研发的。2017年8月批准上市的浙江康德药业集团有限公司丹龙口服液，此前作为江苏省人民医院的医疗机构制剂，已经在临床使用多年。2018年12月广州奇绩医药科技有限公司的金蓉颗粒获批上市，该药源自广东省中医院乳腺科林毅多年经验方，在广州中医院应用多年的医疗机构中药制剂消癖口服液基础上研制而成。此外还有龙牡壮骨颗粒、金叶败毒颗粒、复方丹参滴丸、通心络胶囊等中药大品种也来源于医疗机构制剂[17]。

3.1.4 满足突发状况需求 药物在儿童体内呈现的药效学和药动学与成人有较大区别，目前市场中适合儿童的专用药物所占比例不足3%。医疗机构制剂对于儿童用药具有重要的补充作用，特别是呼吸系统药物，如：南京医科大学附属南京儿童医院的抗合剂、小儿止咳口服溶液等制剂得到家长和医生的认可[28]；苏州大学附属儿童医院的金蝉口服液治疗上呼吸道感染有显著疗效[30]。还有一些检查操作使用的局部麻醉药、外科消毒药等药品，也需要医疗机构制剂补充，如水合氯醛溶液、0.6%戊二醛溶液等[30]。医疗机构制剂调度快、反应快、适应性强，在面对一些突发状况时可以更好地满足需求，同时还可以不计成本利润，快速组织特需药品和战备药品的供应，这也是普通药品所不具备的优势[13]。

3.2 医疗机构制剂面临的困境

3.2.1 老品种价格倒挂现象严重、制剂数量降低 近年来医疗机构制剂的生产成本不断攀升，而销售价格却还停留在十几年前的水平，出现严重倒挂现象，严重挫伤了医院的积极性，影响了医疗机构制剂的生产和供应[35]。近年来常用中药饮片价格少则上涨几倍，制剂人员工资、水电消耗、包装材料等间接成本也大幅度增加[12]。目前，医疗机构制剂仍按照2000年的《药品政府定价办法》定价，“医疗机构制剂零售价格按保本微利原则制定，零售价格由制造成本加不超过5%的利润构成”[36]。很多进入医保用药目录的医疗机构制剂，只能按照最初进入医保时的价格销售。中国中医科学院广安门医院销售量排名前十位的医疗机构制剂，零售单价都低于实际成本，如玉红膏售价为7.3元/盒，但在2012—2014年间生产成本已达11.61元[37]。随着市场药物供应日渐丰富，多种医疗机构制剂品种被市售药品取代[6]。部分制剂使用量很小，如南充市中心医院5个制剂品种年使用金额均低于5 000元，医院的复方百部酊杀虫灭虱，体虱患者极少，故出现停用现象[7]。遵照优良药房工作规范（Good Pharmacy Practice，GPP）规定，物料必须符合药用标准。许多制剂由于原料断货或者没有药用级别导致相应制剂停产，例如北京医院由于苯酚、己烯雌酚、二氧化钛、水杨酸甲酯等原料断货，使得相应的制剂停产[38]。还有由于制剂室限制，部分制剂停止了配制，例如北京医院制剂室拆迁后没有百级净化车间，不具备注射用水能力，部分品种停产[38]。

3.2.2 临床使用积极性不高，制剂室和临床沟通不够 对医院而言，医疗机构制剂的销售金额仅占医院的小部分，并非医院的主营业务，而且《医疗机构药事管理规定》中也没有制订制剂管理的相关条款。经费投入大、生产门槛高、开发研究难及经济效益低等原因，限制了医疗机构制剂的发展，甚至很多医院彻底放弃医疗机构制剂，主要投入到药品供应和采购。医疗机构制剂的研发要求决定了其发展过程周期长、起效慢的结果，很多医院在寻求发展重点和突破口时“重医轻药”，也不会把重点放在制剂的发展上[39]。部分医院对制剂品种的保护考虑不足，缺少使用制剂的激励措施，导致临床医生在给患者使用中药制剂时缺少积极性和主动性[39]。医疗机构制剂一般由某个科室或个人提出申请，申报成功后主要由申报科室的个别医师使用，在使用上存在着很大的局限性[40]。特别是随着科室负责人的更替，某些制剂用量大幅减少甚至不用[41]。目前医疗机构制剂调剂使用程序复杂，一般仅供自身医疗机构内部使用，销量受限[42]。有些医院重申报轻使用，为了各项评审申报制剂，致使一些品种有名无实，在取得批文后却很少使用，造成了资源浪费[16]。

3.2.3 新品种制剂申报数量较少 按照《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）规定，医疗机构制剂配制、注册和监督管理等相关法律法规对医疗机构制剂的研发、审批、生产和使用等各个环节的管理更加严格和规范，医疗机构制剂配制准入门槛逐步提高。医疗机构制剂室建设成本不断加大，制剂相关的申报审批资料的要求越来越严格，再注册的制剂生产工艺、质量标准要求越来越高[39]。在没有科研经费或者经费不足的情况下，很难研制新的药物制剂，而制剂的利润很小，所以许多医院不愿申报新制剂，甚至老品种也无力投入研发[38]。例如复旦大学附属华山医院136种被撤销批准文号的医疗机构制剂中，质量标准不符合注册要求的为67种（49.3%）[12]。目前医院药学部门以保障供应为主，被动提供生产用药服务，缺乏与临床互动交流。临床医生受专业的限制，对制剂申报缺乏必要的了解，积极性不够。

3.2.4 医疗机构制剂难转让 医院和企业对医疗机构制剂的转让都存在很多顾虑。现存的大部分医疗机构制剂形成于上世纪八九十年代，大部分品种缺乏明晰的产权所有人，医院很难在这方面有所作为。临床也普遍认为医疗机构制剂的转让费用过低。另一方面企业也不积极。大部分医疗机构制剂来源于古方的加减方或临床经验方，尤其是2005年《医疗机构制剂注册管理办法》出台之前的品种，基础研究和临床疗效评价都很薄弱，很难提供高水平的临床证据。企业在医疗机构制剂基础上开发，研究风险并没有降低，反而需要支付较高转让费用[37]。

3.3 医疗机构制剂发展的机遇与措施

3.3.1 优化中药制剂品种结构 医疗机构制剂的成本-效益比例直接影响其发展。制剂品种贵在精，不在多，切忌盲目铺开，增加品种。如制剂品种过多，生产难度增加，可能会影响制剂供应。应根据临床需要，适当舍弃一些临床滞销的品种，对原辅料不能满足配制要求，市售有相同功效，或者用量少并有类似替代的品种应不再注册[43]。医疗机构制剂的优点是结合临床特色，更利于本医院的患者使用。医疗机构制剂应充分用好医疗机构制剂与临床应用紧密结合的优势，提升市场竞争力[6]。制剂选题时要充分收集各种信息，重点放在市场不供应的品种上[22]。制剂适应证的确定应体现中医药的特点，扬长避短。比如中药降血压效果不佳，则选题时就不宜将降血压作为适应证，但是可以选择并发症的治疗作为研究方向[44]。老年病科、儿科、外科等重点专科都是体现特色，重点挖掘的方向。还可将疾病进一步细化，确定更细的亚病种，治疗更加精准化45]。

3.3.2 医疗机构制剂向新药开发转化 中药制剂能否持续发展，首先需要有显著的临床疗效。应充分利用制剂贴近临床的优势，进行临床疗效的再评价[38]。广州中医药大学附属第一医院2015年开展了袁氏生脉成骨片、复方生脉成骨胶囊等5个品种的多中心临床研究，为制剂的有效性、安全性研究提供了更充分的数据支持，也推进了重点专科的建设[15]。医疗机构制剂的审批、配制、使用等各个环节要求均相对较低，随着临床使用时间的延长和病例数的积累，之前未发现的各种不良事件可能逐渐凸显，应重视制剂的不良反应收集[46]。上海市浦东新区依托上海曙光医院，设立浦东新区医疗机构中药制剂区内多点规范化临床验证评价中心，以课题协作形式组织区内各级医疗机构进行药物多中心临床疗效确证、安全性评估，以及不良反应的监测。医疗机构制剂是新药研发的摇篮，医院药学部门应该由保障供应型向技术开发型转变。对于具备转化为新药的品种，应按照药品注册管理办法的要求，进行相应的开发、注册和转化[7]。医院、药企、科研单位可以以行业协会为依托，建立一个兼具信息服务、沟通协调功能的合作交流平台，充分调动人力、财力、科研等资源。该平台既可作为医院和企业间的信息交流中心，又可以作为协调双方利益的枢纽[38]。

3.3.3 合理调整医疗机构制剂价格 北京市发展和改革委员会《关于印发北京市定价药品目录的通知》（京发改规〔2012〕1号）规定，允许医疗机构依据生产经营成本、市场供求状况等合理制订医疗机构制剂价格。虽然制剂价格调整后改为自费，但对于市场确有需求的医疗机构制剂影响不会太大。中日友好医院2016年对全部在产制剂价格进行了调整，全年制剂生产金额大幅升高[3]。

3.3.4 解决制剂加工问题 医疗机构可通过委托加工或建立区域性医疗机构制剂中心解决制剂的加工问题。省级药监管理部门也可选拔一批硬件、软件较好，科研能力强且管理模式较先进的医院制剂室，设立为区域医疗机构制剂中心。除满足医院供应外，还可接受其他医院的委托加工。如医院制剂室条件无法改善或无制剂室，可通过委托加工的方式来满足临床治疗的需求[39]。

3.3.5 扩大制剂使用量 国中医药医政发〔2010〕39号文件，规定对符合经国家卫生健康委员会或国家中医药管理局批准对口支援、国家级重点专科技术协作、国家级科研课题协作3项条件之一的医疗机构中药制剂，经省级中医药管理部门批准，可在本行政区域内指定的医疗机构之间使用[30]。部分省市设立了中药制剂调剂品种目录，制剂可在全省或全市范围内调剂使用，如甘肃省先后推出3批共253种院内中药制剂作为《甘肃省调剂使用院内中药制剂推荐目录》。部分省市制剂可在医疗集团或联合体内调剂使用，如云南省、石家庄市等[47]。

综上所述，医疗机构制剂在我国医疗历史中曾扮演着重要角色，随着社会的进步和医药环境的改革，其发展陷入瓶颈状态，但医疗机构制剂有其独特的优势，不应被社会所淘汰，特别是具有中医药特色的中药制剂。因此，必须抓住国家大力扶持中医药发展政策的良好机遇，围绕医院中药制剂的特点和特色，紧密结合临床，加大研究力度，加强信息化建设[48]，开发出质量可靠、疗效确切的院内中药制剂，为医院中药制剂向中药新药转化奠定基础。