复杂网络在精神分裂症患者脑功能分析中的应用综述

朱岩 朱耿 李斌 杨越琪 郑小涵 李晓欧*

（1.上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200093；2.上海健康医学院医疗器械学院，上海 201318；3.上海市杨浦区精神卫生中心，上海 200093）

精神分裂症（schizophrenia，SCZ）作为高发型精神疾病，个体间的症状差异以及同一患者不同阶段的症状差异较大，治愈难度较高。因此，针对重度精神障碍的SCZ的研究应受到高度重视。目前，SCZ发病机制一直未明，临床上仍是由经验丰富的医生通过言语沟通以及量表评估来诊断患者的精神分裂程度，缺少客观的生物学指标。寻找标志性的生物学指标成为SCZ研究急需突破的难点。

脑电信号（electroencephalogram，EEG）因具有无创伤、低成本、操作简单和时间分辨率高等优势，成为分析人类脑部活动的重要手段。脑部作为一个庞大的复杂网络，各脑区之间的联系构建了整个脑部的结构和功能。因此，针对被研究者普遍认为是脑部结构损坏或者功能紊乱而导致的SCZ患者，分析各脑区间的联系十分必要［1］。近年来，一些研究者使用复杂网络算法来分析SCZ患者脑电信号，发现患者脑区连通性出现问题［2］，并且验证了临床上认知功能障碍、记忆紊乱以及视觉、听觉出现问题等现象［3］。脑网络成为研究和认识大脑活动的重要手段。文章从脑网络的模型构建、结构分析以及结合机器学习综合应用的技术层面进行介绍，分析当前研究所得的关于SCZ患者的脑部功能连接情况，针对基于SCZ患者的脑功能网络分析的未来方向进行展望。

1 脑网络分析

1.1 网络构建

1.1.1 结点的定义

网络一般由网络结点以及结点间的边组成，脑网络也不例外。基于EEG的脑网络，采用代表不同脑区的电极作为结点来构建空间网络，所得结果来分析各脑区之间的联系、区别和病变程度等。此时，电极数的选择较为关键。超过64个电极数的EEG信号所得网络中聚集系数较高，虚假连接也较多，但可进行源定位实验，结合功能核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）数据共同定位出大脑内部的信号发生源［4，5］。相比而言，少于32个电极的EEG信号则可更好地检测大脑活动，针对16导联及以下的数据，也可直接运用到临床上［5，7］。

除了建立动态网络，一般的静态网络模型并未将时间作为变量，更未考虑使用脑网络进行预测和分类。近年来，有研究者引入一些分析非线性时间序列的复杂网络模型［8］，这类模型采用时间序列上的采样点作为结点，来分析大脑某个脑区一段时间内的活动。主要用于分类和预测，其结点不再具备空间意义，而是赋予新的意义，可以检测不同时间点脑部的耦合程度。张汉勇等［9］曾以脑电信号时间序列上的采样点之间的关系构建加权水平可视图，并提取可视图的度平方和权重度分布熵作为特征，成功分类出癫痫发作期和间歇期。

1.1.2 边的定义

网络的边则是结点间的连接性，脑网络中针对网络边的定义有很多算法。常见的算法有计算两通道间时域上幅值同步性的互相关，频域上幅度同步性的相干，以及相位同步性的锁相值、相位滞后指数和相干性虚部等等。如今以锁相值为代表的相位同步性计算边的较多［5］，也有对经典算法进行改进的新算法出现。尹宁等［10］在研究穴位刺激引发的脑功能网络协同调控过程中，不再使用时间序列计算边，而选择了α波段的功率谱值进行计算相关系数作为边，所得结果也为揭示穴位调控机理提供新线索。李昕等［11］在研究脑部认知功能过程中，提出一种改进的锁相值算法，采用一直被忽略的信号振幅分量进行同步分析，用于各脑区同步性分析。

传统复杂脑网络多选择无权网络［12］，而忽视了连接强度的重要性。在无权网络中，所有边的权重相等，分析网络拓扑结构时未考虑边的权重，且须考虑阈值选取的问题。阈值选取是无权网络构建的必要环节，根据Erdos－Renyi提出的随机图模型来保证网络的全连通［13］，再结合小世界网络的σ远大于1这一定义［14］选取阈值范围。也有研究者选择小世界网络中经典地最小生成树网络，Li等［15］在研究重度抑郁症患者脑功能的时候，首次将最小生成树分析和层次聚类用于抑郁症患者脑功能连接上，结果表明，抑郁症患者的大脑交互作用更强，额叶区域的左右功能失衡，验证了抑郁症患者的脑部功能连接失常。

相比之下，加权网络的连接强度各异，因此在计算最短路径和聚类系数时可以去除一些干扰。Rubinov等［16］用同样的数据和算法分别建立了无权网络和加权网络进行对比，发现加权网络所得结果与无权网络的结果相差甚大，加权网络的最短路径等其他属性均高于无权网络。

1.2 网络属性分析

针对脑网络的拓扑结构，人们常采用一些基于复杂网络的统计性特征进行分析，度、聚类系数、最短路径已成为网络属性分析中的必备项，效率、中心性以及介数等也逐渐被综合考虑。这些属性根据是否作用于全脑区分为全局属性和局部属性，全局属性更能反应脑部整体情况，而局部属性则更侧重于所描述的某个或多个脑区所在的局部情况。至于“小世界性”和“无标度性”，作为复杂网络中两项重要统计性质，有研究者专门研究人脑的小世界特征和无标度特征［17］。大量研究表明，人脑是个典型的小世界网络，至于人脑是否具有无标度特性这个问题一直存在争议［1，18－20］。

1.3 精神分裂程度评估

在人工智能的大背景下，已有研究者将复杂网络技术与机器学习等智能算法结合起来进行研究。基本思路为，先通过提取出有显著性区别的网络属性作为特征，再使用机器学习的分类器来完成SCZ患者与健康人的二分类，或者SCZ患者与其他病种患者的分类，甚至对SCZ患者的精神分裂程度进行评估判定，从而验证EEG或者复杂网络技术可作为辅助检测SCZ的潜在生物指标，进一步促进精神疾病诊断由“量表评估”到“量化评估”的进度。

杜欣等［21］研究SCZ患者时，分别采集SCZ患者和健康人在认知负载状态下的EEG信号，统计出两组数据的非线性动力学与脑功能网络属性作为特征进行分类，得到准确率为76.77%、敏感度为72.09%、特异性为80.36%。Hasanzadeh等［22］分别针对重度抑郁症患者和健康人构建加权定向功能网络并分析网络多个属性之后，采用最近邻分类算法对两组数据进行分类，准确率达到92%，说明脑网络技术为抑郁症检测生物标志物提供新的见解。

2 SCZ患者脑网络属性

为了探索SCZ的病理基础，人们进一步深入研究SCZ患者的自发和诱发EEG数据的脑网络拓扑结构，并与健康人或者其他疾病患者进行对比，进而分析SCZ患者不同脑区的差异。

与健康人的脑网络相比，SCZ患者的脑网络显示其额叶、顶叶和颞叶的空间拓扑结构发生了变化，尤其是SCZ患者的额叶部分［3］，这有助于证明SCZ患者脑部神经网络的混乱。除此以外，SCZ患者的网络结构中，聚类系数较小、最短路径较长，SCZ患者的小世界属性被破坏这一结论已得到多位研究者的广泛验证。同时也有研究报道，病程越长，SCZ患者的聚类系数越小，表明SCZ患者在脑网络中信息传递的效率较低［23］。Micheloyannis等［24］为研究SCZ患者的认知功能设计了一种视觉刺激实验，并采集了SCZ患者和健康人的数据分别构建网络对比，研究发现在任务期间，健康人的α、β和γ节律表现出小世界特性，而SCZ患者却没有发现。孙丽婷等［25］采集基于事件相关电位数据（event－related potential，ERP），使用PLV来量化边来构建脑功能网络的关联矩阵，计算了不同稀疏度下脑网络的全局属性以及局部属性曲线下面积，并进行了分类。结果表明，工作记忆任务中θ和α频段发挥主要作用的脑区集中在右侧额叶区和枕叶区，γ频段相关的脑区集中在顶叶区；SCZ患者额叶右侧区域与枕叶区电极间θ、α波相关性低于正常人，而其顶叶区电极间γ波的相关性高于正常人。

SCZ患者的脑网络与其他不同精神障碍患者的脑网络对比，也有一定的区别。van Dellen等［26］的实验研究表明，SCZ患者、双相情感障碍患者与健康人的静息态脑网络相比，均有很大差距，然而SCZ患者的额叶和枕骨区域影响较大，双相情感障碍患者的脑网络显示则是颞区改变较大。Kam等［27］分别计算了健康人、SCZ患者和双相情感障碍患者三组人不同波段、不同脑区的相干系数，统计分析后发现，与非精神病患者相比，SCZ患者、双相情感障碍患者存在相干异常，并且SCZ患者和双相情感障碍患者之间也存在显著性差异。

3 展望

身处“脑时代”，复杂网络技术辅助基于EEG的SCZ患者脑功能研究已成为研究趋势。结合时代发展，下面将探讨几个值得引进该领域并深入研究的网络技术。

目前已有的网络模型中，边均是相同的关系所构建，现实存在的网络模型中包括多种类型的关系。为了还原更加真实的网络模型，研究者开始构建多层网络。多层网络中每一层的边类型相同，而每层网络之间也可能存在边。脑网络作为一个天然的多层网络［28］，已有研究者将多层网络技术应用到脑网络研究中，Adamos等［29］在研究音乐对调节大脑功能的影响时，采用多层网络技术构建脑功能网络来尝试多尺度分析，结果表明音乐诱发的功能重组的多重性。陈谦山等［30］提出采用多层脑网络技术对SCZ组和正常组分别构建由不同时序、不同节律形成的多层脑功能网络模型，并进行分类预测，所得分类准确率可达90%。

贝叶斯网络作为一个有向无环网络，具有因果性，已在自身就是个因果网络的基因网络、蛋白网络中得到应用。而脑网络本身也是一个天然的因果网络，完全可以尝试该技术。此外，与CNN或者图卷积神经网络这些“黑盒”类技术不同，贝叶斯网络在得到较好结果的同时，可以对极其严谨的医学数据进行解释。当然，贝叶斯网络技术与基于EEG的脑功能网络技术如何进行完美衔接值得深入研究。