血清NT-proBNP sST2 AngⅡ水平对慢性心功能不全危险分层及预后的评估价值

王一鸣 任 珂

慢性心功能不全指的是多种心脏疾病进展的终末阶段，可影响机体其他重要脏器功能，病情严重时会危及患者生命。故在慢性心功能不全诊断和治疗中，快速、有效的血清生物标志物的对慢性心功能不全患者的危险分层及预后评估有重要意义。N-末端脑利钠肽前体(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一种由心室细胞合成、释放的多肽类神经激素，心室壁受牵拉与循环系统负荷增加而引起的心室壁压力增大均可导致NT-proBNP水平升高。可溶性ST2受体(soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2)是白介素1受体家族成员之一，能够参与心室重构及间质纤维化过程。血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活的重要参与因子，AngⅡ过度释放可对心室重构起一定促进作用，进而导致心脏结构和功能丧失。NT-proBNP、sST2、AngⅡ在慢性心力衰竭以及其他心血管疾病中均有一定的应用价值，但三者对慢性心功能不全危险分层及预后的评估价值报道较少。本研究旨在分析血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平对慢性心功能不全危险分层及预后的评估价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年12月至2019年12月周口市中心医院收治的162例慢性心功能不全患者为研究对象，男性94例，女性68例，年龄24～55岁，平均(39.16±7.58)岁。纳入标准：①确诊为慢性心功能不全者；②纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级；③患者和家属知情，确保能够配合完成随访工作。排除标准：①合并急性心肌梗死或急性肺水肿以及非心脏原因等引起的心力衰竭者；②严重系统性疾病者；③随访资料不完整者。本研究通过本院医学伦理委员会审批。所有患者均接受规范化心力衰竭方案治疗。

1.2 方法

1.2.1 随访 对所有患者以电话或门诊形式进行随访，以患者6个月内再出现心力衰竭再住院或慢性心力衰竭急性发作作为随访终点，纳入预后不良组(

n

=69)，反之纳入预后良好组(

n

=93)。

1.2.2 临床资料收集 收集全部研究对象临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、心率、全球急性冠状动脉事件注册(global registry of acute coronary events，GRACE)评分、基础疾病类型、实验室检查结果[谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、清蛋白、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、糖化血红蛋白]，以及多普勒超声诊断仪检测指标[左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)]，计算身体质量指数(body mass index，BMI)。GRACE评分≤108分为低危，109～140分为中危，>140分为高危。

1.2.3 检测方法 入院检查时，抽取全部研究对象外周血3 mL，3 000 r/min离心10 min，收集血清标本，采用酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)试剂盒检测血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平，试剂盒购自普迈德(北京)科技有限公司。

1.3 观察指标 记录并比较两组患者一般资料差异，检测两组患者血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平，分析影响慢性心功能不全患者预后的因素，分析血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平对慢性心功能不全患者预后的评估价值，并比较不同血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平危险分层慢性心功能不全患者生存曲线的差异。

2 结果

2.1 预后不良组和预后良好组患者一般资料比较 预后不良组和预后良好组患者性别、年龄、BMI、心率、清蛋白、LDL、HDL、BUN、糖化血红蛋白、基础疾病类型比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)；预后不良组和预后良好组患者心率、ALT、AST、Scr、UA、LVEDD、LVEF、GRACE评分以及血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平比较，差异均有统计学意义(

P

<0.05)。见表1。

表1 预后不良组和预后良好组患者一般资料比较

续表1

2.2 影响慢性心功能不全患者预后的cox回归分析 以是否发生终点事件为因变量(是=1，否=0)，以血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平以及ALT、AST、Scr、UA、LVEDD、LVEF、GRACE评分为自变量(连续赋值)，采用逐步向前法进行Cox回归分析。结果显示，血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平以及LVEF、GRACE评分为影响慢性心功能不全患者预后的独立危险因素。见表2。

表2 影响慢性心功能不全患者预后的Cox回归分析

2.3 血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ对慢性心功能不全预后的评估价值 以NT-proBNP、sST2、AngⅡ并联实验确定阳性，即任意一项为阳性则判断为阳性，ROC曲线分析结果显示，NT-proBNP评估慢性心功能不全预后的AUC为0.923(95%CI：0.883～0.962)，最佳截断值为1 863.64 pg/mL，敏感度为95.70%，特异度为80.60%；sST2评估慢性心功能不全预后的AUC为0.890(95%CI：0.840～0.941)，最佳截断值为44.28 μg/L，敏感度为84.10%，特异度为84.90%；AngⅡ评估慢性心功能不全预后的AUC为0.858(95%CI：0.793～0.923)，最佳截断值为1.38 μg/L，敏感度为85.50%，特异度为84.90%。见图1。

图1 血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ评估慢性心功能不全

2.4 慢性心功能不全患者血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平和GRACE危险分层与其预后的关系 以血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平作为危险分层的界限值，血清NT-proBNP≤1 863.64 pg/mL为NT-proBNP低危组，>1 863.64 pg/mL为NT-proBNP高危组；血清sST2≤44.28 μg/L为sST2低危组，>44.28 μg/L为sST2高危组；血清AngⅡ≤1.38 μg/L为AngⅡ低危组，>1.38 μg/L为AngⅡ高危组。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，NT-proBNP低危组患者生存时间为5.87个月，NT-proBNP高危组为4.23个月；sST2低危组患者生存时间为5.78个月，sST2高危组为4.07个月；AngⅡ低危组患者生存时间为5.67个月，AngⅡ高危组为4.20个月。NT-proBNP、sST2、AngⅡ低危组患者生存时间高于高危组，差异有统计学意义(Log-Rank

χ

=95.122，

P

<0.001；Log-Rank

χ

=91.190，

P

<0.001；Log-Rank

χ

=81.039，

P

<0.001)。见图2。

图2 不同危险分层慢性心功能不全患者生存曲线

3 讨论

NT-proBNP半衰期较长，稳定性好，能够在一定程度上反映心肌缺血损伤的严重程度，检测其水平可为慢性心功能不全的诊断和临床预后判断提供根据。研究发现，心肌缺血可促进NT-proBNP释放，血清NT-proBNP指标可作为慢性心力衰竭的早期诊断指标。Januzzi等文献研究结果显示，心力衰竭患者LVEF降低时，NT-proBNP水平≤1 000 pg/mL的患者预后越好。sST2由心肌成纤维细胞和心肌细胞合成、释放，其跨膜形式蛋白ST2L可与ST2的配体(白介素33)结合形成受体复合物，通过激活一系列信号途径来减轻心肌损伤，sST2含量升高会竞争性结合ST2L，从而加重病情。证据表明，ST2/白介素33系统可能是心肌纤维化的潜在病理生理基础。Aimo等指出，sST2是急性或慢性心力衰竭患者死亡和心力衰竭再次住院的独立预测因子。Dalal等亦表明，在心力衰竭住院患者中，初始住院时sST2>35 ng/mL与2年内死亡率显著升高有关，sST2作为一种新的评估心力衰竭预后的生物标志物，其水平升高有助于提示临床医师注意不良预后的高风险，进而及时加强对心力衰竭的治疗。研究显示，sST2水平每升高一倍，慢性心力衰竭患者全因死亡、心血管死亡和住院风险分别增加26%、25%和30%，sST2对慢性心力衰竭患者全因和心血管死亡具有较高的预测价值。RAAS所导致的心室重构是慢性心功能不全的重要发病机制。AngⅡ是RAAS系统中重要的调节因子，可参与RAAS系统的激活过程，AngⅡ水平越高，慢性心力衰竭患者病情越严重。报道表明，ST段抬高型心肌梗死患者术前血清AngⅡ水平与Gensini评分呈正相关，且心肌梗死面积越大，AngⅡ水平越高，术后血清AngⅡ降低率是影响患者6个月内发生主要不良心血管事件的独立影响因子。

本研究结果显示，预后不良组和预后良好组患者LVEF、GRACE评分以及血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平比较，差异有统计学意义。进一步Cox回归分析结果显示，血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ均为影响慢性心功能不全患者预后的独立危险因素。分析原因，慢性心功能不全发病机制为心室重构以及神经内分泌激素的过度激活，从而诱发心脏收缩性障碍，致使心排量降低和血流动力学异常，而心室重构以及神经内分泌激素的过度激活又会导致机体合成、释放NT-proBNP、sST2、AngⅡ增加，从而进一步推动心室重构进程，加重患者病情。林绍侠等研究表明，心力衰竭死亡患者血清NT-proBNP、sST2水平明显高于存活者，提示血清NT-proBNP、sST2水平与患者预后明显相关。本研究结果与其符合。根据血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平可对慢性心功能不全患者进行危险分层，进而评估其预后。通过绘制ROC曲线发现，NT-proBNP、sST2、AngⅡ评估慢性心功能不全预后的AUC分别为0.923、0.890和0.858，敏感度和特异度均>80%，表明NT-proBNP、sST2、AngⅡ均对评估慢性心功能不全预后有一定价值。Kaplan-Meier生存曲线分析发现，NT-proBNP、sST2、AngⅡ低危组患者生存时间明显高于高危组，提示相比于NT-proBNP、sST2、AngⅡ低危患者，NT-proBNP、sST2、AngⅡ高危患者生存预后更差。因此，检测血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平可对慢性心功能不全患者进行危险分层，进而评估其预后，具有较高的临床应用价值。

综上所述，慢性心功能不全患者血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平显著升高，监测其水平变化有助于对慢性心功能不全患者进行危险分层，帮助识别高危患者。血清高水平NT-proBNP、sST2、AngⅡ可能提示患者不良终点事件发生风险升高，应及时加强治疗。但本研究仍存在缺陷，所收集病例数相对较少，随访时间有限，且本研究未能对血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平进行动态监测，后续有待扩大病例数、延长随访时间以及持续监测血清NT-proBNP、sST2、AngⅡ水平，进行更加完善的深入研究，以提供更有说服力的证据。