消肿方治疗膝骨关节炎合并滑膜炎的临 床 研 究*

陈玉柳，王绍玉，危一飞，梁佩文，林新晓，温建民，孙卫东，程 桯

（中国中医科学院望京医院，北京 100102）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种慢性退行性膝骨关节病,临床表现为膝关节疼痛、肿胀、僵硬及功能障碍等。约50%膝骨关节炎患者伴有滑膜异常，出现膝关节腔内积血或积液现象，不仅会引起患膝关节肿胀、疼痛，还会促进膝骨关节炎的进展[1-3]。当前膝骨关节炎合并滑膜炎的早期治疗主要以减轻疼痛、缓解肿胀、改善关节功能活动度及延缓病情进展为治疗目的[4]。现代医学主要以口服非甾体抗炎药治疗为主，虽具有较好止疼效果，但副作用较大且易形成依赖性，不宜长期治疗。中医药治疗具有疗效确切且副作用少的特点[5]。本研究选取我院98例确诊为单膝膝骨关节炎合并滑膜炎患者作为研究对象，拟评价消肿方治疗膝骨关节炎合并滑膜炎的临床疗效及其安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准（1）疾病诊断：参照《骨关节炎诊断及治疗指南（2007年版）》[6]诊断为膝骨关节炎及急性滑膜炎；（2）放射学诊断：KOA分级标准根据Kellgren和Lawrecne的放射学诊断标准[7]拟定；（3）超声诊断：参照膝关节积液Walther分级标准[8]，0级为关节腔积液＜2 mm；Ⅰ级为2 mm≤关节积液＜5 mm；Ⅱ级为5 mm≤关节积液≤10 mm；Ⅲ级为关节积液＞10 mm。

1.1.2 中医诊断标准 参照《中医病证诊断疗效标准》中痹证的寒湿痹阻证[9]，膝关节疼痛重着，遇冷加剧，得温则减。舌质淡，苔白腻，脉沉。

1.2 纳入标准（1）符合诊断标准；（2）年龄50～70岁；（3）经B超检查膝关节积液，关节囊膨胀在5～20 mm范围之内，病情Ⅱ级或Ⅲ级；（4）患者试验前血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等检查结果均正常；（5）签署知情同意书并配合者。

1.3 排除标准及剔除标准（1）不符合上述纳入标准者；（2）同时患有其他风湿及代谢疾病患者；（3）伴有膝关节感染性炎症患者；（4）伴有膝关节滑膜为主要病变的患者；（5）有严重心、肝、肾损伤疾病患者；（6）服用其他药物而影响本试验疗效者；（7）活动性消化道溃疡或出血，曾复发溃疡或出血的患者；（8）严重血液学异常患者；（9）有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者或对药物成分过敏者；（10）依从性差，不遵从医嘱者。

1.4 研究对象 选取2019年5月至2020年5月于我院门诊确诊为单侧膝骨关节炎合并滑膜炎患者98例，男36例，女62例，年龄50～70岁，病程6～24个月。采用随机数字表生成随机分组编码将患者分为治疗组和对照组各49例。患者均自愿参与研究且签署知情同意书。本研究经我院医学伦理委员会批准通过，伦理批号：WJEC-KT-2018-005-P002。

1.5 治疗方法 研究前期由指定人员将药物按随机数字表法依次将治疗组和对照组的药物封装入袋并写好编号，所有患者门诊确诊为单膝膝骨关节炎合并滑膜炎后，完善相关检查，由专门发药人员依次按序号发药。本试验期间患者及研究人员均不知患者具体实施方案，治疗结束后统一进行揭盲。

1.5.1 对照组 药物为消肿方颗粒模拟剂（中国中医科学院望京医院自制剂）及洛索洛芬钠片[第一三共制药（上海）有限公司，批号：ST025LA，规格：60 mg/片]。

用法：消肿方颗粒模拟剂，1剂/d，分2次冲服，早晚各1次；洛索洛芬钠片口服，3片/次，3次/d，疗程2周。消肿方颗粒模拟剂组成：麦芽糊精，淀粉，焦糖，蔗糖，八乙酸酯（苦味剂）等。

1.5.2 治疗组 药物为消肿方颗粒剂及洛索洛芬钠模拟片（中国中医科学院望京医院自制，规格：60 mg/片）。

用法：消肿方颗粒剂口服，1剂/d，分2次冲服，早晚各1次；洛索洛芬钠模拟片口服，3片/次，3次/d，疗程2周。消肿方颗粒剂药物组成：猪苓20 g，茯苓15 g，泽泻10 g，麸炒白术15 g，防己12 g，黄芪15g，羌活10 g，桂枝10 g，炒薏苡仁30 g，川牛膝9 g，威灵仙10 g，炙甘草6 g；洛索洛芬钠模拟片组成：主要成分为淀粉，60 mg/片。

1.6 观察指标（1）膝疼痛视觉模拟量表（VAS）评分[10]：用数字0～10表示，疼痛程度随着数字的增大而加重。分别记录患者治疗前后膝疼痛VAS评分。（2）膝关节西安大略麦马斯特大学骨关节炎指数可视化量表（WOMAC）评分[11]：该量表包含关节僵硬、疼痛和功能3个方面，有24个问题，共计100分，病情程度随着数字的增大而加重。分别记录患者治疗前后膝关节WOMAC评分。（3）膝关节积液量：分别记录患者治疗前后患膝关节积液量。医师持超声探头扫查，可见髌上囊情况，有积液时为一边界清楚的无回声区，测量积液前后径。嘱患者屈膝90°，横切探查关节软骨及腔内有无积液，再嘱患者伸直膝关节，探查囊内有无积液及性状，滑囊壁有无增厚及毛糙。（4）不良反应：部分患者在用药过程中出现恶心、呕吐等不良反应，详细记录不良反应情况，判断药物的安全性。

1.7 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]拟定。（1）消肿疗效评价标准：消肿指数（尼莫地平法）=[（治疗前积液量－治疗后积液量）/治疗前积液量]×100%。临床控制：消肿指数≥95%；显效：70%≤消肿指数＜95%；有效：30%≤消肿指数＜70%；无效：消肿指数＜30%。（2）膝关节功能改善疗效评价标准：膝关节功能改善指数（尼莫地平法）=[（治疗前WOMAC评分－治疗后WOMAC评分）/治疗前WOMAC评分]×100%。临床控制：疼痛等症状消失，关节活动正常，膝关节功能改善指数≥95%；显效：疼痛等症状消失，关节活动不受限,70%≤膝关节功能改善指数＜95%；有效：疼痛等症状基本消除，关节活动轻度受限，30%≤膝关节功能改善指数＜70%；无效：疼痛等症状与关节活动无明显改善，膝关节功能改善指数＜30%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，计量资料采用（x±s）表示，正态分布资料采用t检验，不符合正态分布资料采用非参数检验，计数资料比较使用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 疗效比较

2.2.1 两组患者消肿疗效比较 治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者消肿疗效比较

2.2.2 两组患者膝关节功能改善疗效比较 治疗组显效率、总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者膝关节功能改善疗效比较[例（%）]

2.3 两组患者VAS评分、WOMAC评分、膝关节积液量比较 两组患者治疗后VAS评分、WOMAC评分、膝关节积液量均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后WOMAC评分、膝关节积液量均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者VAS评分、WOMAC评分、膝关节积液量比较（±s）

表4 两组患者VAS评分、WOMAC评分、膝关节积液量比较（±s）

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2.4 两组患者不良反应比较 治疗过程中，治疗组不良反应发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者不良反应比较[例（%）]

3 讨 论

膝关节滑膜炎常发生于膝骨关节炎早期，软骨退变与骨质增生产生的机械性和生物化学性刺激，引起滑膜水肿、渗出产生关节积液[13]。研究指出膝骨关节炎早期滑膜炎病变不仅始终伴随OA存在，且其严重程度与OA症状呈明显相关性[14]。此外，炎症引起滑膜细胞异常释放各细胞因子、胶原酶及蛋白酶等均可直接破坏或间接加快破坏软骨，软骨破坏所产生的碎屑及分泌的各类细胞因子再加重滑膜炎病变的程度，形成恶性循环，持续加重OA的发展[15]。因此，临床工作者越来越重视如何消除膝骨关节炎患者滑膜积液。多部指南均推荐NSAIDs药物治疗症状性膝骨关节炎，其作用机制为抑制环氧化酶（COX）活性，阻断四烯酸转化为前列腺素，从而达到解热、镇痛、抗炎作用。尽管NSAIDs药物存在胃肠道、心脑血管、肝、肾损害等多种风险，但在骨关节炎的治疗中仍有着不可替代的地位。如王海雄等[16]研究表明，膝骨关节炎患者口服洛索洛芬钠片治疗2周后，患者膝关节症状和体征均明显改善，膝关节功能也有一定程度改善。故本研究选择洛索洛芬钠片作为对照药物，以评价消肿方的治疗效果。

膝骨关节炎合并滑膜炎属中医学“痹证”范畴，多因素体亏虚，风寒湿邪侵犯机体，阻滞经络，或劳损、跌打损伤所致。病机以虚、瘀、湿为特点，以湿邪最为主要。湿邪致病易阻遏气机，损伤阳气，肢体困重，缠绵难愈。补益肝肾、祛风除湿、消痹止痛为治疗原则[17-19]。消肿方由防己黄芪汤合五苓散加减而成，由猪苓、茯苓、泽泻、炒白术、防己、黄芪、羌活、桂枝、炒薏苡仁、川牛膝、威灵仙、炙甘草12味药组成，具有利水渗湿、祛风胜湿、补益肝肾的功效。

防己黄芪汤由防己、黄芪、甘草、白术组成，有益气祛风、健脾利湿之功效，用于治疗表虚风水或风湿[20]。方中防己、黄芪共为君药，防己有祛风除湿、利水消肿的作用。黄芪主要治疗表虚和虚性水肿[21]，有补益肺脾、益气固表和利水消肿作用。白术健脾益气，燥湿利水，为臣药。白术与防己配合可以增强黄芪的祛湿效果，白术与黄芪配合可增强黄芪的固表功能。甘草培土和中，调和药性，为使药。方中四种药物配合应用相辅相成，在提高脾运化功能的同时，可达到祛湿消肿的功效。现代药理学研究发现防己黄芪汤具有抗炎作用，并且可以改善微循环，缓解关节肿胀[22-23]。陈月[24]研究发现，防己黄芪汤可有效改善RA滑膜炎所致的关节疼痛肿胀及晨僵，并可降低ESR、RF、CRP，较雷公藤片具有更优疗效，且副反应更少。杨雨果[25]研究指出用防己黄芪汤加减内服治疗踝关节扭伤后期肿胀，消肿总有效率高于七叶皂苷钠片口服治疗的总有效率（P＜0.05）。

五苓散由泽泻、猪苓、茯苓、白术、桂枝组成，有健脾祛湿、温阳化气的功效，可用于治疗膀胱蓄水证、水逆证和津亏证等[26]。方中泽泻具有利水祛湿的功效，为君药。茯苓、猪苓有渗湿利水的作用，可增强君药泽泻的渗湿功效，为臣药。白术、桂枝共为佐药，白术补气健脾，运化水湿，与茯苓合用，即可健脾制水，又可健脾运水。加桂枝温阳化气可达到利水祛湿的效果。五药配伍使用，水行气化，表邪得解，脾气健运，水湿自除。现代药理研究指出五苓散可通过抑制机体炎症反应、调节机体免疫功能及调控细胞凋亡通路，治疗水肿、风湿病、关节炎、肾病等与水液代谢失常相关的疾病[27]。王季等[28]采用五苓散加减治疗下肢创伤后急性肿胀的患者，结果提示五苓散联合徒手淋巴引流术治疗下肢创伤后急性肿胀具有较好的临床疗效，能改善患者肢体肿胀，并在一定程度上缓解患者的疼痛。杨立等[29]在降压药物治疗的基础上结合五苓散加减治疗原发性高血压应用钙离子拮抗剂（CCB）后出现踝关节水肿的患者，结果发现降压药物结合五苓散加减组的消肿效果明显优于单纯降压药物组（P＜0.05）。

羌活、威灵仙祛风湿，利关节止痛，可用于治疗风寒湿痹，骨节酸痛等。薏苡仁健脾渗湿，牛膝补益肝肾且为引经药，增强膀胱气化功能，以利关节内之水从小便排出体外。在原方基础加这四味药可加强利水消肿、祛湿止痛的功效。

本研究结果显示，治疗后两组患者膝疼痛VAS评分均低于治疗前（P＜0.05），且治疗后组间差异无统计学意义（P＞0.05），说明消肿方和洛索洛芬钠片均可有效缓解膝骨关节炎合并滑膜炎患者的疼痛；治疗后两组患者膝关节积液量及WOMAC评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组患者低于对照组（P＜0.05），治疗组患者膝关节消肿疗效及膝关节改善功能疗效均优于对照组（P＜0.05），说明消肿方和洛索洛芬钠片均可减少膝骨关节炎合并滑膜炎的积液量，有助于膝关节康复功能，且消肿方疗效优于洛索洛芬钠片；治疗组治疗过程中不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），说明相对于洛索洛芬钠片，消肿方治疗膝骨关节炎合并滑膜炎，不良反应的发生率更低。消肿方治疗膝骨关节炎合并滑膜炎有利于促进关节积液的吸收和改善关节功能，是中医治疗膝骨关节炎合并滑膜炎的临床有效方法。

综上所述，消肿方在膝骨关节炎合并滑膜炎的运用中，不但具有和非甾体抗炎药一样的镇痛效果，相比于后者，消肿方更能促进关节积液的吸收和关节功能的改善，且不良反应的发生率更低。本研究局限在于病例数较少、治疗观察时间较短，有待进一步扩充样本，延长观察时间进行验证。