益气通腑泻热法治疗脓毒症致急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的临床研究*

2021-11-21曾瑞峰覃晓莲刘文婷麦舒桃翁燕娜谢东平杜炯栋

中医药导报 2021年8期

赖芳，曾瑞峰，张燕，覃晓莲，刘文婷，麦舒桃，翁燕娜，谢东平，2，杜炯栋，韩云

（1.广州中医药大学第二附属医院/广东省中医院/广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510120；2.广东省中医急症研究重点实验室，广东广州 510120；3.晁恩祥名中医药专家传承工作室，广东广州 510120；4.广东省第二中医院，广东广州 510095；5.贵溪市中医院，江西鹰潭 335400）

脓毒症是当前全球医疗科研研究的热点，属于原发于感染的全身性炎症反应。急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是来自非心源性因素而导致的急性弥漫性炎症性肺病[1-2]。脓毒症是ALI/ARDS的第一诱因。循证医学研究表明，近10年ALI/ARDS的病死率居高不下[3]，达26%～58%。目前唯一明确可降低ALI/ARDS死亡率的治疗是保护性肺通气策略[4]。ALI/ARDS属中医学中“喘证”的范畴。刘伟胜在临床上运用益气通腑泻热法治疗脓毒症致ALI/ARDS有一定的疗效[5-6]。本研究拟通过观察益气通腑泻热法对脓毒症致ALI/ARDS患者呼吸功能、炎症指标的影响，探讨其可行性、安全性及疗效，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 ALI/ARDS诊断标准[1]（1）1周内或新发的呼吸道症状；（2）X线见双肺模糊影，排除肺不张或结节；（3）呼吸衰竭，排除心力衰竭或容量超负荷；（4）氧合指数（PaO2/FiO2）：ALI≤300 mm Hg，ARDS≤200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。

1.1.2 脓毒症诊断标准“Sepsis 2.0”脓毒症标准[7-8]：（1）确诊或高度疑似感染，同时下列临床特征≥2项，体温＞38.3℃或＜36℃；心率＞90次/min；呼吸频率＞25次/min。（2）下列炎症反应≥1项，白细胞计数＞1.2×109/L，或＜4×109/L，或白细胞计数正常但杆状核＞10%，淋巴细胞计数减少；C反应蛋白（CRP）＞正常2个标准差；降钙素原＞正常2个标准差；血浆内毒素＞正常2个标准差；血清生物蝶呤＞正常2个标准差；血糖＞7.7mmol/L，且无糖尿病史。

1.1.3 中医辨证标准[9-10]脓毒症致ALI/ARDS肺热腑实证辨证标准：身热，烦渴，咳嗽或气促，腹部胀满、按之作痛，或胸痛，大便干结，口干或口臭，舌苔黄燥，脉滑实。由两位具有副主任医师及以上职称的医生协定判断确认分型。

1.2 纳入标准（1）符合脓毒症诊断标准；（2）符合ALI/ARDS诊断标准；（3）中医辨证属肺热腑实证；（4）知情同意者；（5）年龄18～85岁。

1.3 排除标准（1）心源性肺水肿；（2）气胸；（3）由于自身原因致禁食并存在灌肠禁忌证者；（4）严重的脏器功能不全者；（5）深昏迷及休克者；（6）呼吸功能严重衰竭需行有创通气者；（7）不能配合研究者。

1.4 研究对象选取2012年10月至2015年3月广东省中医院重症医学科（ICU）收治的患者。符合纳入标准的患者选择区组随机，按1∶1比例以随机信封法分配到治疗组或对照组。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则，并经广东省中医院医学伦理委员会批准（B2013-035-01），获得患者或家属知情同意。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组参照指南[7-8]给予经典ICU治疗方案，包括抗感染[根据经验选择抗生素，如注射用亚胺培南西司他丁钠（1 g/次，每8 h给药1次，静脉滴注）、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3g/次，每12h给药1次，静脉滴注）、注射用头孢他啶（1g/次，每8h给药1次，静脉滴注）、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5g/次，每8 h给药1次，静脉滴注），若伴肾功能不全，根据肌酐清除率调整剂量]，液体复苏（评估循环情况，对于存在灌注不足者，6 h内给予0.9%氯化钠注射液静脉滴注，25～30 mL/kg），保护性肺通气策略[潮气量6～8 mL/kg（理想体质量），平台压＜30 cm H2O，呼气末正压（PEEP）≥5 cm H2O，可耐受的最低吸入氧浓度（FiO2），维持血氧饱和度88%～92%]，以及其他器官功能支持（如肾衰竭予以持续肾脏替代疗法）等治疗。

1.5.2 治疗组在对照组基础上实施益气通腑泻热法治疗。益气通腑泻热法组方：大黄15 g（后下），厚朴30 g，枳实30 g，金银花20 g，紫花地丁20 g，蒲公英30 g，鱼腥草30 g，黄芪30 g。上药以水500 mL，煎取200 mL，放凉至37℃左右，予保留灌肠，1次/d。疗程为5～7 d，以保证患者每日有2～3次成形或稍烂的大便，视患者反应调整剂量及疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 呼吸功能指标两组患者均在于纳入时（治疗前）及疗程结束后（治疗后）测定血气分析，包括动脉血pH值、血氧分压（PaO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、二氧化碳分压（PaCO2）。

1.6.2 炎症反应指标（1）血清C反应蛋白（CRP）：治疗前、治疗后采用生化试剂盒测定血清CRP水平。（2）降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）：治疗前、治疗后采用ELISA法测定血清PCT、IL-6和IL-10水平。

1.6.3 其他指标（1）急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分；（2）血乳酸浓度；（3）肝功能[谷丙转氨酶（ALT），总胆红素（TBIL）]、肾功能[肌酐（Cr），尿素氮（BUN）]、凝血功能[血浆凝血酶原时间（PT）、血小板（PLT）、纤维蛋白原（FIB）]；（4）心功能[肌钙蛋白T（cTnT）、脑钠肽（BNP）、心电图]。

1.6.4 卫生经济学指标（1）28 d生存率；（2）ICU住院时间、住院时间及住院日均费用。

1.6.5 安全性评价记录整个试验过程发生的任何不良事件（AE）。如发生AE，立即停药，观察停药后反应，必要时予以相应处理。观察医师根据病情决定是否中止观察，并进行病例追踪调查、记录结果。

1.7 统计学方法符合正态分布的计量资料以“均数±标准差”（x±s）表示，不符合正态分布的数据以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示。符合正态分布、方差齐（检验水平α=0.10）的数据采用t检验；不符合正态分布及方差齐性的数据采用非参数检验（Wilcoxon Mann-Whitney test）。计数资料比较采用χ2检验。采用SPSS 17.0统计软件包分析数据，检验水平α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料共纳入脓毒症致ALI/ARDS患者70例，治疗组、对照组各35例，其中对照组有2例患者纳入后拒绝配合观察而退出，实际纳入68例，两组患者性别、年龄、疾病种类等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者呼吸功能相关指标比较两组患者治疗前动脉血pH值、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗组患者治疗后动脉血pH值、PaO2/FiO2较治疗前升高（P＜0.05），趋于正常范围。对照组患者治疗后PaCO2较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组患者治疗后的PaO2/FiO2高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者治疗前后呼吸功能相关指标比较[M（P25，P75）]

2.3 两组患者炎症指标比较两组患者治疗前CRP、PCT、IL-6、IL-10比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗组患者治疗后CRP、PCT、IL-6水平均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。对照组患者治疗后CRP、PCT、IL-10水平均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后CRP、PCT、IL-6、IL-10比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后炎症指标比较[M（P25，P75）]

2.4 两组患者治疗前后LAC水平、APACHEⅡ评分比较两组治疗前后反映器官灌注功能指标（APACHEⅡ评分、LAC水平）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，两组患者APACHEⅡ评分、LAC水平均较治疗前明显改善（P＜0.05）；两组患者治疗后APACHEⅡ评分、LAC水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后LAC水平、APACHEⅡ评分比较

2.5 两组患者卫生经济学指标比较治疗组患者28 d生存率为97.14%（34/35），对照组患者28 d生存率为93.94%（31/33）。两组患者28 d生存率、累积机械通气时间、住院时间、ICU住院时间、住院日均费用比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表5）

表5 两组患者卫生经济学指标比较

2.6 安全性评价所有纳入病例在纳入观察期间，未发现与治疗药物相关的过敏反应，以及中枢神经系统、造血系统的副作用。治疗组患者治疗后肝功能（ALT、TBIL）、肾功能（Cr、BUN）、凝血功能（PT、PLT、FIB）与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗组患者治疗后心功能（cTnT、BNP）指标较治疗前改善（P＜0.05）。对照组患者治疗后的Cr、BNP较治疗前有所恶化，差异有统计学意义（P＜0.05）。所有受试者治疗前后心电图对比无明显动态改变。（见表6）

表6 两组患者治疗前后的安全性评价指标比较

3 讨论

3.1 ALI/ARDS与炎症、免疫的关系多数学者认为，导致ALI/ARDS的主要原因是细胞因子释放的失衡，炎症反应细胞激活，从而出现炎症反应失控[11]。在组织病理学上，ALI/ARDS患者存在肺泡上皮细胞凋亡、肺泡-毛细血管通透性增加及纤维化形成三大特点[12]。IL-6、IL-8等炎症因子过度表达，促进炎症反应细胞进入肺脏，从而增加了肺泡上皮毛细血管的通透性。此外，上述炎症因子的表达能增加粒细胞和巨噬细胞在肺内的聚集、激活，继而放大炎症反应，进一步损伤肺组织[13-14]。

ALI/ARDS发病后，机体存在更为复杂的免疫功能紊乱，一方面为免疫抑制，表现为以淋巴细胞功能下调，吞噬杀菌活性减弱；而另一方面则表现为以细胞因子过度分泌而诱发的炎症反应状态。在这种免疫紊乱的情况下，不恰当的治疗反而加重ALI[15-16]。目前针对此失控的免疫-炎症反应的免疫调节，仍未能达到阳性的临床治疗目标[17-18]。

3.2 益气通腑泻热法对脓毒症致ALI/ARDS的作用假说刘伟胜认为，肺与大肠相表里，肠道应“以通为用，以降为顺”，腑气通则肺气降。目前大部分学者均认为脓毒症的病机特点是热、毒、瘀、虚[19-20]。刘伟胜认为，脓毒症致ALI/ARDS的主要病机是热毒侵犯肺与大肠，喘、满、燥、结随之而来。肺失宣肃，则宗气不能下行、津液不能下达，而致秽浊填塞中焦；肠腑不通，浊气壅塞，上逆乘肺，则见咳、痰、喘等症。热毒内陷脏腑，肺为娇脏，首先被犯；热邪伤正，气虚则无以行气血，内毒瘀滞则生，内生浊邪与外来热毒相搏结，最终致使脏腑虚衰。

刘伟胜结合多年的临床经验，提出益气通腑泻热法治疗脓毒症致ALI/ARDS，其代表方由小承气汤合五味消毒饮加减而成，法以灌肠。方中黄芪益气固本扶正；大黄活血祛瘀，厚朴、枳实燥湿行气，调理气机，三药合治“痞满燥实”，以通腑下热存津；金银花、紫花地丁、蒲公英清热解毒；上三药配合鱼腥草清肺中热毒，引药上行，以泻热消脓毒。诸药合用，共奏清肺热、泻肠浊、补脏腑之虚之功。如刘伟胜所言“不专清肺热而肺热自清，未予宣肺气而肺气自宣”。有证据显示药物通过直肠黏膜吸收，生物利用率高，肝脏毒性少，有利于更好发挥作用[21]。研究表明，大黄具有减轻炎症反应、保护肺泡上皮和血管内皮的作用[22]。大黄联合黄芪佐以清热宣肺的药物，能上调ALI/ARDS患者抑制的免疫功能，改善患者呼吸、氧合情况，缓解因炎症介质失衡导致的肺损伤[23]。

3.3 益气通腑泻热法对脓毒症致ALI/ARDS患者炎症反应、器官功能的影响本研究发现，两组患者治疗后CRP、PCT、LAC、APACHEⅡ评分均较治疗前明显改善，对照组治疗后IL-10较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05），但两组患者治疗后上述指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗后PaCO2较治疗前升高，治疗组患者治疗后动脉血pH值较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），但均值在正常值范围。研究结果表明，规范的西医治疗能减轻患者炎症反应，改善患者器官功能和组织灌注情况，在西医治疗上增加中药灌肠治疗并无负性的作用，并且无不良事件的发生。

治疗后治疗组患者氧合指数高于对照组（P＜0.05）。两组患者28 d生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组患者肺功能的改善明显。益气通腑泻热法可在一定程度上改善呼吸功能，但可能需要大规模的随机对照试验明确其疗效，以及进一步的基础研究确认其作用机制。

3.4 本研究的不足（1）本研究对于ALI/ARDS诊断标准按2011年ARDS柏林标准，仅根据严重程度，在表述方面仍分为ALI及ARDS。（2）本研究由于时效原因，执行“Sepsis 2.0”脓毒症标准。但是由于两组患者炎症指标、灌注功能等基线差异无统计学意义（P＞0.05），并未对结果产生影响。同时脓毒症致ALI/ARDS的病理机制并未因诊断标准的改变而改变，仍有代表性。（3）本研究为单中心试验性研究，由于样本量过小，未能对患者行亚组分析。