正交试验法优化黑膏药的制备工艺*

吴 柱，王维娇，李海刚，林美妤，胡晒平

（1.长沙医学院，湖南 长沙 410209；2.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016；3.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

黑膏药是指用植物油炸取药料，将去渣后的药油在高温下与红丹化合而成的铅硬膏，再将其涂在裱褙材料上而制成的供皮肤贴敷的外用制膏剂[1]。黑膏药为我国四大传统剂型之一，在我国已有上千年的应用历史。早在晋代葛洪所著的《肘后备急方》中就有黑膏药的记载[2]。清代吴师机所著的《理瀹骈文》是一部以膏药治疗内外疾病为主的外治名著，对黑膏药的药方、制备工艺及应用等进行了总结，传统制剂工艺为：炸料→炼油→下丹→去火毒→摊涂→成品膏药[3-4]。

目前，对于传统黑膏药质量要求有两大标准。一是外观要黑如漆、明如镜、色泽均匀。二是贴之粘、撕之起，要有适宜的软化点，即贴在皮肤牢固不移位、用药完毕时能够轻松揭起[5]。黑膏药制作方式多，其质量控制大多依靠经验，尚缺少完善的制备工艺流程和系统的质量评价标准[6]。本实验选择黑膏药综合质量评分为考察指标，采用正交试验方法优化其制备工艺。

1 仪器与材料

1.1 仪器DL-1型电子万用炉（北京市永光明医疗仪器有限公司）；YP6002B型电子天平（上海衡际科学仪器有限公司）；真空干燥箱（北京中心伟业仪器有限公司）；SYD-2806型沥青软化点测定仪（上海昌吉地质仪器有限公司）。

1.2 材料 红色氧化铅（天津市大茂化学试剂厂，批号：20180105）；蓖麻油（山东优索化工科技有限公司，批号：20181011）；无纺布（浙江富瑞森水剌无纺布有限公司）；纯化水；甘草、羌活、独活、白芷、草乌、麻黄、苍术、苍耳子、麻黄、肉桂、干姜粉末、冰片、麝香均购自益丰大药房中药有限公司，经湖南中医药大学潘清平教授鉴定，符合2015年版《中华人民共和国药典》一部规定。

2 实验方法

2.1 黑膏药的制备[7-8]（1）炸料：量取蓖麻油25 mL，油微热，先炸甘草、羌活、独活、白芷、草乌、苍术、苍耳子各1 g，后下麻黄1 g，直至药物均炸至焦黄后，去药滓，即为药油。（2）炼油：加热一定时间，用玻璃棒蘸取少量药油，滴入水中，以油散开后又聚集为度。（3）下红丹：称取适量红丹，在铁锅中炒干，然后加入药油中大火搅拌一定时间。（4）去火毒：倒入冷水中去火毒2 d。（5）涂布：将去火毒后的膏药重新融化，适当降温后加入肉桂粉末、干姜粉末各1 g、冰片0.3 g、麝香0.1 g混匀，摊涂于裱褙材料上。

2.2 单因素实验 按“2.1”项下的方法，对制备工艺中各单因素进行考察：（1）以炼油时间30、35、40、45、50 min分别进行制备；（2）以蓖麻油与红丹比例1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1、2.4∶1、2.6∶1分别进行制备；（3）以温度180、200、220、240、260℃分别进行制备；（4）以下丹反应时间2、4、6、8、10 min分别进行制备。

2.3 正交试验优化制备工艺 在单因素考察的基础上，采用L9（34）正交试验设计表，每次选取25 mL蓖麻油进行制备，选择对提取工艺影响较大的炼油时间（A）、蓖麻油与红丹的比例（B）、温度（C）、下丹反应时间（D）作为考察对象，各因素均取3个水平，进行四因素三水平试验。以综合评分为考察指标，优选制备工艺。正交试验设计见表1。

表1 实验因素水平设计

2.4 黑膏药的评价指标和评分 黑膏药的质量与粘力大小有很大关系，同时应兼顾膏药的软硬度，光滑性，表面平整性。对比使用不同的炼油时间、蓖麻油与红丹的比例、温度和下单反应时间制作的黑膏外观性状及膏药老嫩程度。

2.4.1 熔化性（40℃条件下）[9]权重系数总分1分，不熔化，计1.0～0.8分；少量熔化，药膏边缘垫圈有小于2 mm的浸渍印迹，计0.7～0.5分；部分熔化，药膏边缘垫圈有2～4 mm的浸渍印迹，计0.4～0.1分；熔化明显，药膏边缘垫圈浸渍印迹大于4mm，计0分。

2.4.2 均匀度[10]权重系数总分1分，用肉眼判断，颜色均匀一致，计1.0～0.8分；颜色比较均匀，有深浅差异，计0.7～0.5分；颜色不均匀，深浅差异明显，计0.4～0分。

2.4.3 黏性 权重系数总分1分，黏性适当、不脱落，计1.0～

0.8 分；贴之黏手、不脱落，计0.7～0.5分；贴之稍黏性过大或过小及脱落，计0.4～0分。

2.4.4 硬度 权重系数总分1分，硬度适中，易成型，计1.0～0.8；软硬度一般，成型较差，计0.7～0.5分；过软或过硬，计0.4～0分。

2.5 软化点的测定 根据2015年版《中华人民共和国药典》附录XIID膏药软化点测定法检查[11]，结果见表5。

3 实验结果

3.1 单因素实验结果（1）随着炼油时间的增加，综合评分逐渐上升，在40 min综合评分达到最大值，随着时间的增加综合评分逐渐下降，故确定温度35～45 min作为进一步考察设计的水平；（2）在蓖麻油与红丹比例为2.0∶1～2.4∶1时综合评分较高。故选定该范围进行下一步分析；（3）在220～260℃时综合评分较高，故确定在该温度范围内做进一步考察设计；（4）下丹反应时间为4 min时，综合评分较高。随着下丹反应时间的延长，综合评分稍有下降且趋于平稳，故确定下丹反应时间2～6 min为考察设计的水平。（见图1）

图1 单因素试验结果

3.2 正交试验结果与分析 各因素影响程度依次为D＞A＞C＞B，即下丹反应时间＞炼油时间＞温度＞蓖麻油与红丹的比例。最佳制备工艺条件为A2B3C1D2即炼油时间为40 min、蓖麻油与红丹比例为2.4∶1（mL/g）、温度为220℃、下丹反应时间为4 min。（见表2～3）

表2 试验设计与结果

表3 方差分析表

3.3验证试验 以上述优化条件，平行3次验证试验，结果见

表4 。最佳综合评分的平均值为3.9，RSD为0.026%（n=3）。表明工艺条件稳定可行。

3.4 软化点的测定 以优化工艺制备黑膏药5份，样品中最大软化点为57.5℃，最小软化点为48.6℃，平均软化点为53.0℃。数据集中在48.0~58.0℃之间，高于人体体温和日常温度，日常使用中不易软化，符合黑膏药的质量要求[12]。（见表5）

表5 黑膏药软化点的测定

4 讨 论

黑膏药具有消肿、拔毒、止痛、活血等功效，其制备以油与红丹基质的膏药为固体制剂。制备工艺中“炼油下丹，熬制成膏”是黑膏药成型的关键步骤[13-15]。传统黑膏药从炸料到成品膏药分为多步，过程控制以经验为主，缺乏完善的现代制备工艺流程，制约了黑膏药的发展。工艺参数的确定与质量监控的完善，可以有效降低黑膏药不合格品的数量，提高黑膏药的质量，提高疗效，增强产品的市场竞争力[16-17]。

本试验以色泽、均匀性等外观性状作为评价指标，可通过眼观、手触等传统中药质量鉴别方法进行考察，避免了单纯以物理指标标定黑膏药质量的不足，从而可更全面地对黑膏药质量进行判断。正交试验考察指标时采用了综合评分，将外观性状和内在质量相结合，可较客观地反映各因素之间的关系。本实验采用正交试验法，以综合评分为指标，对黑膏药的制备工艺进行优化，得出最佳制备工艺为炼油时间40 min，温度220℃，蓖麻油与红丹比例2.4∶1，下丹反应时间4 min。根据优化工艺，重复制备3批，对工艺进行验证，表明该工艺稳定可行，重现性好，符合黑膏药的质量标准要求，可为黑膏药工业化生产提供参考依据。