肝硬化患者食管胃底静脉曲张无创预测模型的构建及验证*

张争运，杨 梅，刘百庆，马 奔，夏文中

(中国人民武装警察部队特色医学中心消化内科/天津市肝脏和胰腺纤维化重点实验室,天津 300162)

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化患者的凶险并发症，也是导致患者死亡的重要原因[1]。目前，国内多个指南建议，对肝硬化患者进行常规内镜筛查，以确定是否存在食管胃底静脉曲张，并积极开展早期干预[2-3]。内镜检查是诊断胃食管静脉曲张的“金标准”，但由于其为侵袭性检查，部分患者难以接受。尽管不少学者已尝试通过上消化道钡剂造影、CT、磁共振、瞬态弹性成像等多种检查手段识别肝硬化患者食管胃底静脉曲张，尤其是瞬态弹性成像在部分研究中具有较高的诊断价值[4-6]。但事实上，上述检查均存在一定局限性，如钡剂造影、CT检查具有辐射，瞬态弹性成像对急性肝细胞损伤、胆汁淤积患者诊断效能欠佳等[7]。因此，亟需一种新的无创预测方法判断乙型肝炎(乙肝)肝硬化患者食管胃底静脉曲张情况，为临床诊断和筛查食管胃底静脉曲张患者提供新的策略。基于此，本研究回顾分析了本中心近5年内接受胃镜检查的肝硬化患者的临床资料，并构建了新的食管胃底静脉曲张预测模型，以期为肝硬化患者提供新的食管胃底静脉曲张判断方法，及早发现高风险人群，为早期干预治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2020年12月本中心收治的经上消化道内镜检查的肝硬化患者693例作为研究对象。

1.2 纳入标准

(1)诊断满足《肝硬化诊治指南(2019)》，肝硬化病史大于6个月[3]；(2)丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)<200 U/L；(3)接受内镜检查，并签署本研究知情同意书；(4)内镜检查前1周内接受肝脏超声和肝脏顺势弹性成像检查。

1.3 排除标准

(1)既往接受肝脏或脾脏手术；(2)入院近1个月内接受输注血制品治疗或接受提升白细胞(white blood cell,WBC)、血小板药物治疗；(3)接受颈静脉肝内门体静脉分流治疗；(4)存在影响血小板、WBC、血红蛋白(hemoglobin，Hb)等血液成分的非肝脏疾病。

1.4 方法

1.4.1研究设计及分组

根据肝硬化患者病因不同分为乙肝肝硬化组(645例)和非乙肝肝硬化组(228例)，乙肝肝硬化组根据内镜食管胃底静脉曲张检查结果分为曲张组(151例)和非曲张组(314例)。非乙肝肝硬化组患者中原发性胆汁性胆管炎124例，酒精性肝病37例，非酒精性脂肪性肝病24例，自身免疫性肝病23例，药物性肝损伤13例，慢性丙型病毒性肝炎6例，Wilson病1例。将乙肝患者作为试验队列构建预测食管胃底静脉曲张模型，将非乙肝组作为验证队列验证所构建模型对非乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张的预测效能。

1.4.2临床资料收集

收集患者年龄、性别等人口学特征，血常规检查包括红细胞(red blood cell,RBC)、WBC、中性粒细胞百分比、血小板计数(blood platelet count，PLT)、Hb等，肝功能检查包括ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、清蛋白(albumin,Alb)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)等。

1.4.3内镜检查

由10年以上工作经验消化科医师使用Olympus GIF-260/H260进行胃镜检查。食管胃底静脉曲张诊断根据《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》相关标准[8]。腹部超声和肝脏瞬态弹性成像检查由经过培训的固定超声医师进行，收集患者门静脉宽度、肝表面粗糙程度、脾脏厚度等数据。瞬态弹性成像使用FibroScan进行检查，记录肝硬度值。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 乙肝肝硬化组与非乙肝肝硬化组患者一般资料比较

乙肝肝硬化组患者中食管胃底静脉曲张151例(32.47%)，非乙肝肝硬化组患者中食管胃底静脉曲张97例(42.54%)。两组患者一般资料比较见表1。

2.2 曲张组与非曲张组患者一般资料比较

与曲张组比较，非曲张组患者PLT更低，TBIL水平更高，肝脏表面粗糙，脾脏厚度增加，肝硬度值增加，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张预测模型

肝脏表面粗糙、脾脏厚度增加、肝硬度值增加是乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张的危险因素(OR=6.375、1.127、1.182)，见表3。乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张预测模型：预测指数(R)=-6.68+1.852×肝脏表面粗糙情况(粗糙=1，光滑=0)+0.12×脾脏厚度(mm)+0.028×肝硬度值(kPa)。

表1 乙肝肝硬化组与非乙肝肝硬化组患者一般资料比较

表2 曲张组与非曲张组患者一般资料比较

续表2 曲张组与非曲张组患者一般资料比较

表3 发生食管胃底静脉曲张的多因素logistic回归模型分析

2.4 预测模型诊断乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张的效能

根据所构建预测模型计算乙肝肝硬化组患者的R。并以R、脾脏厚度、肝硬度值构建预测乙肝肝硬化患者是否发生食管胃底静脉曲张的ROC，见图1。R判断食管胃底静脉曲张的AUC为0.935(95%可信区间：0.913～0.957)，肝硬度的AUC为0.841(95%可信区间：0.904～0.878)，脾脏厚度的AUC为0.677(95%可信区间：0.625～0.729)。预测模型的AUC模型优于肝硬度、脾脏厚度，差异均有统计学意义(Z=1.979、4.561,P=0.047、0.001)。R的最佳诊断切点为-1.048，此时的灵敏度为84.8%，特异度为85.4%。

图1 预测模型预测乙肝肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张的ROC

2.5 预测模型诊断非乙肝肝硬化患者食管胃底静脉曲张的效能

使用R、脾脏厚度、肝硬度值构建预测非乙肝肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张的ROC见图2。R判断食管胃底静脉曲张的AUC为0.931(95%可信区间：0.897～0.965)，肝硬度的AUC为0.855(95%可信区间：0.807～0.902)，脾脏厚度的AUC为0.692(95%可信区间：0.622～0.763)。R的最佳诊断切点为-1.002，此时的灵敏度为75.2%，特异度为91.3%。

图2 预测模型预测非乙肝肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张的ROC

3 讨 论

门脉高压症是肝硬化失代偿期患者的严重并发症，门脉高压症严重程度与患者死亡、出血、感染等多种不良预后密切相关[9]。食管胃底静脉曲张是肝硬化门脉高压的主要表现之一，但在一些非肝硬化早期肝病患者也观察到了食管胃底静脉曲张的存在，而这一比例占全部食管胃底静脉曲张的5.00%[10]。即使是代偿性肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张者也占40.00%[11]。因此，对肝硬化患者食管胃底静脉曲张的筛查至关重要，但由于我国肝硬化人口基础较大、代偿期肝硬化患者接受内镜检查程度有限，因此，并非全部肝硬化患者均接受了内镜筛查。另一方面，从医疗资源紧张和成本效益方面考虑，已有大量研究尝试使用非侵入性预测肝硬化食管胃底静脉曲张的发生或排除不必要的内镜检查[12-13]。

由乙肝导致的肝硬化是我国终末期肝病的重要原因[14]。因此，本研究首先使用乙肝肝硬化患者的临床资料作为试验队列构建新的预测模型，并以非乙肝肝硬化患者作为验证队列进行验证。结果显示，超声检查显示肝脏表面粗糙、脾脏厚度和肝硬度是食管胃底静脉曲张的独立预测因子，并由上述3个独立预测因子构建了新的预测模型，其在乙肝肝硬化患者中的AUC为0.935，灵敏度为84.8%，特异度为85.4%，显示了较高的预测效能，而在非乙肝肝硬化患者中同样具有较高预测效能。

既往有研究表明，通过肝脏顺势弹性测得的肝硬度对食管胃底静脉曲张具有较高的预测价值，也被认为是目前预测食管胃底静脉曲张最佳的单一无创指标[15]。但本研究结果显示，新构建的预测模型较单独使用肝硬度预测具有更高的AUC。既往也有其他文献报道了不同无创标志物可作为食管胃底静脉曲张的预测标志物，如血清Alb、PLT、血小板/脾脏直径比、胆红素等[12,16-18]。此外，已有研究证实对接受抗病毒治疗的肝硬化患者可使用肝硬度(<20 kPa)和PLT(>150×109/L)根据Baveno Ⅵ和扩展的Baveno Ⅵ标准避免不必要的内镜检查[19-20]。

但实际上，肝硬化患者在获得持续病毒学应答后门脉高压和无创性参数均发生了变化。由于实际临床中患者的异质性较大，如抗病毒时间不一样、肝硬化分期不同、导致肝硬化的病因不同等，而目前的研究基本均是针对特定患者进行的，使用群体有限。而本研究所得出的新预测模型优势在于:(1)在多种病因的肝硬化患者中验证了模型的可靠性；(2)模型中所涉及指标临床可及性较高，且不含血清学指标，受药物、出血等情况影响较少。因此，在使用本模型使患者的药物干预、输血治疗等对识别目标患者干扰较小。

当然本研究也存在一定的局限性：(1)由于部分患者临床资料的完整性受限，对肝硬化患者并未再区分代偿期和非代偿期进行分层研究；(2)对于食管胃底静脉曲张严重程度没有分度进行研究，此外对较小的静脉曲张可能与不同内镜医师经验、检查时食管充气程度存在一定关系；(3)由于Fibroscan对高体重指数或中心性肥胖、急性坏死性炎症、严重胆汁淤积患者的检查准确度受限，因此在纳入标准中设置了ALT<200 U/L的标准，可能排除了部分患者，影响了结果的外推性[21]；(4)所构建的预测模型使用的指标与超声医师的认识和经验存在一定相关性，需经过专门的培训和临床积累。因此，今后需更多的前瞻性、大样本对不同肝硬化程度、不同出血风险的肝硬化患者进行分层研究。

总之，使用肝脏表面粗糙、脾脏厚度、肝硬度构建的肝硬化食管胃底静脉曲张模型无论在乙肝患者还是在非乙肝患者均具有较高的预测价值，可为临床识别食管静脉曲张患者提供新的非侵袭性方法，值得进一步研究和推广应用。