肝细胞癌的筛查与监测

黄飞虎 余姣 万谟彬

肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见恶性肿瘤和第四大肿瘤致死病因，大多数HCC 病例由慢性肝脏疾病发展而来，这些疾病主要与慢性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精成瘾、代谢性肝病(特别是非酒精性脂肪性肝病)和暴露于黄曲霉毒素、马兜铃酸等相关[1]。在过去的几十年里，HCC在流行病学、危险因素、分子特征等方面取得了相当大的研究进展，但是HCC 的发病率和病死率在许多国家仍处于上升趋势。这是因为很多HCC患者一经发现就是晚期，带来很大的治疗困难。HCC往往是“悄无声息”地发生、发展，直到全身广泛扩散或严重肝功能损害，出现失代偿引起临床症状，而那时患者也已错过最佳治疗时机。尽管最近新的治疗药物带来了系统性治疗方案，但目前能达到延长2～5个月生存期的疗效率都很低[2]。为此，世界上很多国家和地区的相关临床实践指南都建议对HCC高危人群，即所有肝硬化患者和慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者进行筛查与监测：有或没有生物标志物甲胎蛋白(AFP)的平均6个月一次超声检查[3]，尽早发现癌症而实施治愈性治疗，减少HCC导致的死亡，同时延长生存期或改善生活质量[2]。

然而，最近Jepsen和West引用美国国家癌症研究所的一个观点：“对高危人群进行HCC监测并不会降低死亡率”[5]，质疑HCC筛查与监测缺乏足够的RCT证据[6]，理由是：指南建议更多是基于观察性研究，缺乏大规模前瞻性随机对照试验(RCT)，而后者才是公认的检验各类监测证据基础的“金标准”[7]，HCC 监测带来的获益、危害和成本像任何其他干预措施一样也需要RCT来验证[8]。其次，HCC筛查与监测可能降低受监测者的生活质量。患者会被频繁要求前往医院进行筛查测试，而承受癌症迫在眉睫及假阳性检测结果等巨大心理压力；另外对那些已经不能接受潜在治愈性治疗的人群进行筛查检测，只会造成社会有限医疗资源的浪费并加重患者负担。

RCT固然是检验的“金标准”，但是我们也应看到其局限性。第一，完成这样一项大型RCT可能需要数年乃至数十年的时间才能从概念转化为实践的策略依据，而随着诊疗水平不断改进，在不远的将来，慢性病毒性肝炎可能会被人类攻克，肝硬化也可逆转，有效的全身性治疗甚至使手术切除和早期诊断都变得无关紧要，那时此类RCT也将变得毫无意义；第二，在如今“精准医疗”流行的大趋势下，疾病的诊疗变得越来越精细化、个体化，同质性癌症也常基于广泛的分子特征分类，在开发治疗药物时，随机对照验证性III期试验的金标准常常难以决定，因为每个分子变异都可能需要单独的RCT[9]。即使在临床水平上，HCC的异质性也会分成多个较小的亚组，它们也都需要单独RCT去验证筛查与监测的证据基础。

肿瘤切除或肝移植已经在没有RCT的情况下被纳入实践。从全球角度来看，对高危人群进行HCC筛查与监测也已经是世界各国广泛采纳推荐的二级预防策略(表1)，通过早期肿瘤检出和管理来减轻HCC负担[10]，目前指南的主要监测措施是6个月一次的超声检查(带或者不带AFP)[3]。这说明从临床角度看，推荐HCC筛查与监测已不需要RCT，开展RCT研究也会更加困难，因为临床医生不可能提出与指南相左的意见，建议他们的患者不接受监测。在日本，临床医生如果没有对高危患者实施HCC筛查与监测，甚至会面临被起诉的风险[11]。

表1 国际指南中推荐的HCC筛查与监测策略简图

此外，HCC筛查与监测依据虽然缺乏高质量的RCT验证，但相关试验、总结并不少。Singal等[12]对47项相关研究进行了荟萃分析发现，当患者能接受潜在治愈性治疗时，在非常早期检出HCC而实施治愈性治疗能显著提高总体生存率；上世纪80年代，我国曾进行过一项针对HBV患者的大型HCC筛查与监测的RCT试验：对18 816例35～59岁的HBV感染者或慢性肝炎患者每6个月进行一次超声检查(联合AFP检测)筛查与监测，发现HCC死亡率可降低37%[13]。自上世纪80年代，日本就启动全国性HCC高危人群筛查与监测，取得了举世瞩目的成绩。HCC中位生存时间从不到4个月增加到现在的4年以上[14]。根据巴塞罗那分期分类法(BCLC)，日本诊断出的 HCC 病例中有62%为BCLC 0/A(早期)，32%为BCLC B(中期)，只有6%为 BCLC C/D(晚期/末期)，与此同时在欧美国家，BCLC A 的数字约为30%，BCLC B 为20%，BCLC C 为40%，BCLC D 为10%[15]。 筛查与监测有效性的另一个指标是HCC患者的5年生存率，日本肝癌患者5年生存率为43%[16]，而相比之下肝移植等医疗技术最发达的美国却仅为11%～15%[17]。这些数据清楚地表明，建立HCC筛查与监测系统可显著改善HCC患者预后。

在国内，我们有着世界上最大的HBV/HCV感染群体， 80%以上HCC由慢性病毒性肝炎感染引起，致使相关肝癌成为我国重大公共卫生问题之一[18]。面对如此庞大的HCC高危人群，受制于国内有限的医疗卫生资源，为了实现筛查与监测价值最大化，只有细化患者风险分层， 选择合适的个体纳入监测人群显得尤为重要，避免HCC过度诊疗浪费医疗资源，就像欧洲肝脏研究协会(EASL)和美国肝病研究协会(AASLD)指出,严重肝功能障碍(Child-Pugh评分C级)的患者只有在符合肝移植条件的情况下才应接受HCC监测，因为他们的预期生存期非常短，早期发现HCC对他们没有实际意义；另外，风险分层更要排除那些低风险人群免于监测，从而更多地将那些真正能从监测中受益的高危人群纳入到有限的筛查与监测计划中。

综上所述，众多数据研究和各国相关建议指南都已经清楚地表明，HCC筛查与监测策略有助于及早发现癌症并提高总体生存率，和肿瘤切除或肝移植一样，HCC筛查与监测也无需RCT验证就应该被纳入实践。结合我们有着世界上最大数量HCC高危人群的现实情况，实施对肝硬化、慢性病毒性肝炎等HCC高危人群的筛查与监测策略非常必要。致力于改善该疾病患者目前的惨淡结局、有效减轻HCC的社会负担，我们需要以更务实的筛查与监测策略细化高危人群风险分层，排除低风险人群和不能从监测中获益的中晚期患者免于监测，而将更多的高危人群纳入到监测人群中来，在有限的医疗资源条件下实现HCC筛查与监测价值的最大化。