IgM型系统性轻链型淀粉样变性的临床特征和预后

缪福佳 任贵生 郭锦洲 赵 亮 徐维玮 黄湘华

系统性轻链型(AL)淀粉样变性的特征是免疫球蛋白轻链错误折叠进而聚集形成淀粉样原纤维,淀粉样纤维丝以β片层结构沉积在细胞外,造成组织器官损害的一种蛋白质构象疾病[1]。与AL淀粉样变性有关的最常见的免疫球蛋白是IgG,其次是IgA,而IgM和IgD较为罕见[2]。国外研究报道IgM型AL(IgM-AL)淀粉样变性仅占所有AL淀粉样变性的5%～7%,与非IgM型淀粉样变性的患者相比,IgM-AL淀粉样变性患者淋巴结、肺和周围神经受累较多,而心脏受累则较少[3-4]。尽管此类患者具有较低的游离轻链负荷,且心脏受累较少,多器官受累较少,但是对治疗的血液学反应率较低,因此IgM-AL淀粉样变性患者的生存结局并不好[5]。目前国内相关研究较少,仅毛玥莹等[6]报道了小样本IgM-AL淀粉样变性患者的临床预后特征,同时国际上也尚无相关指南指导治疗。因此,本研究回顾性分析17例IgM-AL淀粉样变性患者的临床特征以及患者的治疗与预后。

对象和方法

研究对象2010年8月至2020年12月国家肾脏疾病临床医学研究中心共确诊895例AL淀粉样变性患者,将其中17例IgM-AL淀粉样变性患者纳入本研究。对照组为该时期确诊的237例IgG-AL淀粉样变性患者。以上患者均经肾脏、皮肤脂肪、直肠黏膜、骨髓中至少一个部位活检病理证实,其诊断标准为刚果红染色阳性,偏振光显微镜下呈苹果绿双折光,免疫荧光检出单克隆κ或λ轻链;并排除局灶性、遗传性淀粉样变性。

观察指标收集患者年龄、性别、血压、主要症状、病程、受累器官,确诊时的血清肌酐、估算的肾小球滤过率(eGFR)、白蛋白、免疫固定电泳、免疫球蛋白、血清游离轻链、N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白T(TnT),24h尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP),心脏室间隔厚度、左心室射血分数(LVEF),骨髓浆细胞比例、浆细胞间期荧光原位杂交(iFISH)相关遗传学改变、初始治疗方案等指标。

相关定义IgM-AL淀粉样变性和IgG-AL淀粉样变性分别定义为:经血清或尿液免疫固定电泳证实存在单克隆IgM[3]和IgG的AL淀粉样变性患者。心脏、肾脏、胃肠道、淋巴结等其他器官受累的定义参考2005年提出的国际标准[7]。治疗后血液学和其他器官缓解的评估使用2012年修订的国际标准[8]。低血压定义为静息状态下并且未使用降压药物时,收缩压<90 mmHg或舒张压<60 mmHg。体重下降定义为3个月内体重下降>10 kg。生存时间的计算起点为确诊为IgM-AL淀粉样变性的时间,终点事件定义为患者死亡。总生存(OS)时间定义为从确诊到死亡的时间,随访结束时仍然存活的患者以最近一次的临床随访时间作为删失时间。随访截止时间为2021-02-09。

统计学方法采用《SPSS 17.0》统计学软件和《GraphPad Prism8.0》作图软件。正态分布的计量资料采用均数±标准差描述,非正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)描述,分类变量以绝对数(率)表示。符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验,不满足正态分布的计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier法计算患者的生存时间,采用梅奥2012分期NT-proBNP是否>1 800 pg/ml,将IgM-AL淀粉样变性患者分为两组,组间对比采用Log-rank检验。所有检验均为双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床特征17例患者平均年龄61岁,其中男性患者13例。中位病程6(3.0～11.5)月。确诊时主要临床表现为水肿12例(70.6%),大量蛋白尿8例(47.0%);体重下降和低血压各4例(23.5%);充血性心力衰竭3例(16.7%)，消化道症状2例(11.8%)。所有患者均经活检诊断,14例患者经肾活检,阳性率100%;15例患者行皮肤脂肪活检,阳性率80%;5例患者行直肠黏膜活检,阳性率100%。8例(47.0%)患者合并心脏受累,按照梅奥2012分期标准:Ⅰ期8例,Ⅱ期4例,Ⅲ期4例,无Ⅳ期患者,1例相关基线指标缺失,无法进行梅奥分期。骨髓学检测方面,7例行骨髓浆细胞iFISH检测,其中1例(14.3%)存在IgH重排,无患者存在t(11;14)改变。1例患者进行了基因检测,发现MYD88 L265P基因突变。

与IgG-AL淀粉样变性患者相比,IgM-AL淀粉样变性患者淋巴结受累更多(17.6%vs3.0%,P=0.018),骨髓浆细胞比例更低(1.0%vs3.2%,P<0.001),浆细胞iFISH检测阳性率更低(14.3%vs65.3%,P=0.031),尿RBP浓度更低(0.3 mg/Lvs0.6 mg/L,P=0.026),血清IgM浓度更高(7.97 g/Lvs0.79 g/L,P<0.001)。此外,IgM-AL淀粉样变性患者肝脏受累更多(11.8%vs3.0%,P=0.058),24h 尿蛋白定量更低(3.33gvs4.74g,P=0.058),血清白蛋白更高(31.3 g/Lvs26.7 g/L,P=0.083),但上述差异均无统计学意义。两组患者诊断时的器官受累情况及基线指标见表1。

表1 IgM-AL型和IgG-AL型淀粉样变性患者基线临床资料

治疗方案及效果16例患者接受了化疗和(或)大剂量美法仑联合自体造血干细胞移植(HDM/ASCT),其中4例接受HDM/ASCT,6例接受硼替佐米+地塞米松(BD)的化疗方案,其余6例接受其他方案的化疗。12例患者可进行血液学疗效评估,4例(33.3%)无反应,8例(66.7%)获得血液学缓解,其中1例(8.3%)取得完全缓解(CR),3例(25.0%)取得非常好的部分缓解(VGPR),4例(33.3%)患者取得部分缓解(PR)。6例行BD方案的患者中,2例(33.3%)取得VGPR,2例(33.3%)取得PR,2例无反应(33.3%)。17例患者中1例患者进行了达雷妥尤单抗治疗,血液学最佳疗效达到VGPR,并且取得心脏缓解。1例经HDM/ASCT 治疗后取得肾脏缓解。患者随访治疗情况详见表2。

表2 17例IgM型系统性轻链型淀粉样变性患者的治疗和随访资料

随访中位随访时间27.0(2.5～34.0)个月,17例患者中2例失访,其余15例患者中4例死亡,其余仍存活。4例死亡患者均为梅奥Ⅲ期(确诊后存活时间范围:0.5～3.0月),其中3例患者死亡原因可寻,因心功能恶化短期内死亡,患者2年生存率76%。根据生存曲线(图1),NT-proBNP≥1 800 pg/ml组预后不佳,提示心脏受累严重的患者预后极差,按照梅奥2012分期,Ⅰ期患者存活率100%,Ⅱ期100%,Ⅲ期0(均死亡)。

图1 IgM型系统性轻链型淀粉样变性患者的预后生存曲线A:患者总体生存曲线;B:根据NT-proBNP≥1 800 pg/ml进行分组的生存曲线;NT-proBNP:N末端脑钠肽前体

讨 论

尽管在意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)患者中,单克隆IgM的比例为15%[9],但是在临床上,IgM-AL淀粉样变性极为罕见,本中心报道的17例患者在同期所有AL淀粉样变性患者(895例)中约占1.9%。与国外报道类似,本组患者男性比例更高,单克隆轻链类型以λ轻链为主,淋巴结受累较IgG-AL组多见。目前最大样本研究提示与非IgM-AL淀粉样变性患者相比,IgM-AL淀粉样变性患者表现出更低的dFLC且更少的心脏受累(45%vs70%)[3]。本中心17例患者心脏受累比例为47%,与之类似,但是与IgG-AL组相比,并未发现心脏受累比例及基线dFLC存在统计学差异。在肾脏损害方面,肾脏受累的比例更高,24h尿蛋白定量明显高于国外报道[3,10-11],可能因为本中心患者均存在肾脏淀粉样变性,存在患者选择偏倚。本研究发现,与最常见的IgG-AL淀粉样变性相比,IgM-AL淀粉样变性患者骨髓浆细胞比例更低(1.0%vs3.2%,P<0.001),浆细胞iFISH检测阳性率更低(14.3%vs65.3%,P=0.031)。SurbhiSidana等[4]也发现,与非IgM-AL淀粉样变性组相比,t(11;14)在IgM-AL淀粉样变性组发生率更低,且有统计学差异,提示了IgM-AL淀粉样变性具有独特的浆细胞生物学特性。与先前报道类似,IgM-AL淀粉样变性组患者IgM浓度更高(7.97 g/Lvs0.79 g/L,P<0.001),且本研究表明88.2%的患者血清IgM浓度异常升高,具有临床提示意义。此外,IgM-AL淀粉样变性患者尿RBP浓度更低(0.3 mg/Lvs0.6 mg/L,P=0.026),24h 尿蛋白定量更低(3.33gvs4.74g,P=0.058),血清白蛋白更高(31.3g/Lvs26.7g/L,P=0.083),虽未达到统计学差异,但有肾脏损伤较轻的趋势。

目前,国际上尚无相关指南指导IgM-AL淀粉样变性患者的治疗,国内外采取的治疗方案与其他AL淀粉样变性患者类似,即HDM/ASCT或联合化疗。化疗方案常基于烷化剂(如马法兰)、免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)等[12],旨在尽可能降低异常克隆浆细胞负荷,减少致病轻链的产生。考虑到IgM-AL淀粉样变性患者可能继发于华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤,此类患者的M蛋白来源于表达CD20的单克隆B细胞,故在临床上是特殊的群体,上述治疗方案仍存在争议。由250例IgM-AL淀粉样变性患者组成的欧洲联合研究显示治疗患者的血液学反应率为57%(43%PR,9%VGPR,5%CR)[3],本组IgM-AL淀粉样变性患者总体血液学缓解率66.7%,深度血液学缓解率(CR+VGPR)为33.3%,完全缓解率(8.3%)较低。一项纳入38例ASCT治疗的IgM-AL淀粉样变性患者研究证实,其血液学总反应率为92%(CR为18%),大约2/3患者出现器官缓解[13]。本研究共4例进行HDM/ASCT治疗,1例取得CR,2例为PR,血液学反应达CR者在移植后1年肾脏取得缓解,且4例患者在随访中均未死亡,本研究与国外报道均提示了HDM/ASCT治疗IgM-AL淀粉样变性患者的有效性。欧洲联合研究报道治疗患者的器官缓解率差,肾脏和心脏缓解率分别为18%和5%[3]。本研究16例患者中经治疗后取得肾脏和心脏反应各1例,器官缓解率较差,可能原因为本组患者深度血液学缓解率低,无法取得后续的器官缓解。值得注意的是,本组患者中1例使用达雷妥尤单抗联合地塞米松治疗,血液学反应达到VGPR,心脏取得缓解,肾脏接近缓解,这表明靶向浆细胞的生物制剂对IgM-AL淀粉样变性患者同样有效。

国外不同中心报道的IgM-AL淀粉样变性患者中位生存期有较大差距,目前为止样本量最大的研究报道其中位生存期为47.9月[3]。因本研究到达终点事件人数较少,故无法得出患者的中位生存时间,根据生存曲线,患者2年生存率76%。NT-proBNP是反映心脏损害严重程度的客观指标,被用于AL淀粉样变性危险分层和预后系统[14],结果显示NT-proBNP≥1 800 pg/ml组预后不佳,说明决定患者生存的主要因素是心脏受累的严重程度。除去2例失访,余15例中梅奥Ⅰ期和Ⅱ期患者无一例死亡,梅奥Ⅲ期4例均死亡,存活时间较短(中位时间1.5月)。因此,对于心脏受累的患者,快速达到深度血液学缓解以及随后的心脏缓解对于此类患者尤为重要。

本研究为单中心回顾性研究,样本量较小,部分病例随访时间较短,研究结果可能存在偏倚。本研究17例患者中仅1例进行基因检测,对于IgM-AL淀粉样变性可能存在的原发病探索不够。在治疗上根据患者情况选择的治疗方案多种多样,使得不同方案可进行疗效评估的病例较少,无法进行比较。因此,IgM-AL淀粉样变性的治疗方案选择仍有待于大样本多中心前瞻性研究进一步验证。

小结:IgM-AL淀粉样变性相对少见且临床表现多样,容易被忽视,临床医生应进一步提高对该病的认识,早期诊断并及时选择合适的治疗方案。抗浆细胞治疗有效,治疗目标是获得血液学缓解及随后的器官缓解,进而改善患者的生存预后。