非致残性缺血性脑血管事件患者神经功能缺损加重的危险因素分析

钱 倩 张 静 邢晓明 曹 姗 高爱民 边伟林 高 娟△

1）保定市第一中心医院，河北 保定 071000 2）保定市人民医院，河北 保定 071000

非致残性缺血性脑血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）是指发病后未遗留显著残疾的缺血性脑血管事件，包括短暂性缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、轻型缺血性脑卒中（mild ischemic stroke，MIS）以及症状迅速缓解未留下残疾的缺血性脑血管事件［1］。中国国家卒中登记研究（CNSR）登记的21 902 例卒中患者中，其中缺血性脑卒中发病率为66.3%，TIA 发病率为6.2%，在CNSR-Ⅱ登记的25 027 例脑卒中患者中，缺血性脑卒中和TIA 分别占78.4%和7.9%，且在这两次登记中的NICE 比例呈明显上升趋势，由之前的44%上升到51.2%［2］。NICE 早期复发率高，英国牛津血管研究（OXVAS）2002—2003 年纳入90 542 例采访者，发现其中87例MIS患者和87例TIA患者，提示NICE 患者存在复发风险，且MIS 与TIA患者发病7 d、30 d 和90 d 的卒中复发风险分别为11.5%和8.0%、15%和11.5%、18.5%和17.3%，因此指南建议NICE患者应在2周内就诊［3］，但OXVAS 研究数据显示有很大比例患者在就诊前发生卒中，因此，在NICE患者发病后的数小时或数天内预防卒中是必要且有效的［4］。早期MIS与TIA被认为是中国脑血管病最佳的防控窗口，早期识别引起患者神经功能缺损加重的风险，找出NICE 患者病情早期加重的危险因素，对于提出和制定有效的治疗方案和改善患者预后有重要意义。本研究回顾性分析保定市第一中心医院2019-01—2020-12收治的156例NICE患者资料，分析患者1 周内神经功能缺损加重（NIHSS 评分较发病时基线水平增加≥2 分）的危险因素，旨在为临床NICE的早期防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析保定市第一中心医院2019-01—2020-12 收治的156 例NICE患者资料，患者均符合临床中NICE 的诊断标准［5］。年龄30～80（60.63±10.86）岁；男93 例，女63例。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）性别不限，年龄30～80岁；（2）患者本人和（或）家属均签署知情同意书；（3）发病时间＜7 d。排除标准：（1）NIHSS 评分＞3 分；（2）合并脑血管畸形、恶性肿瘤患者；（3）伴自身免疫性系统疾病、出血性疾病及严重心、肝、肾、肺等重要脏器功能损伤患者；（4）既往有脑血管外伤史、手术史者；（5）伴精神性疾病者。

1.3 资料收集统计患者的基线资料。（1）性别；（2）年龄；（3）危险因素：吸烟史（距发病6个月内，平均每天吸烟≥1 根）、饮酒史（距发病1 a内平均每天饮白酒≥50 g，啤酒每天≥1瓶）、家族史（直系亲属有卒中史）；（4）基础疾病：高血压、糖尿病、冠心病及高血脂；（5）缺血性脑卒中/TIA 史；（6）病灶部位：前循环、后循环、前后循环；（7）责任动脉狭窄或闭塞：即此次MIS、TIA 的责任病灶在病变血管供血区内的动脉，称为责任动脉，颅外动脉狭窄率≥50%则判定狭窄；（8）弥散加权成像（DWI）：单一病灶、多发病灶；（9）ABCD3-Ⅰ评分：0～3 分为低危组，4～7 分为中危组，8～13 分为高危组。计分标准：（1）年龄≥60 岁计1 分；（2）收缩压（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg 计1 分；（3）伴语言功能障碍但不伴四肢无力计1 分；（4）伴单侧无力计2分；（5）伴糖尿病计1分；（6）临床症状持续时间10～59 min 计1 分，≥60 min计2分；（7）DWI检测发现高信号计2分；（8）影像学检查发现同侧颈动脉狭窄≥50%计2 分；（9）本次TIA 发作1 周内有另外至少1 次TIA发作计2 分［6］；（10）脑室旁白质高信号（PVH）评分：有高信号病灶显示，且病灶不规则向深部白质延伸计3分，有光滑“晕状”的高信号计2分，有帽状或细铅笔状高信号计1分，未见异常高信号计0分。高信号影像学表现：DWI检查排除急性脑梗死后，颅脑MRI T1序列呈等信号或稍低信号，颅脑MRI T2序列及FLAIR序列上呈斑点或斑片状高信号［7］；（11）DWMH评分：影像学显示有高信号病灶大片状融合计3分，显示高信号病灶呈融合趋势计2分，呈点状高信号病灶计1分，未见异常信号计0分［8］；（12）脑白质高信号（WMH）总负荷：使用Fazekas 评分对WMH 进行视觉评分（0～3 分），即PVH 评分与DWMH 评分方法进行计算，最后相加得总负荷（0～6 分）［9］；（13）SBP、DBP 与尿酸；（14）住院期间药物治疗情况：降脂药物治疗、抗血小板治疗；（15）住院期间并发症：新发缺血性脑卒中、急性感染。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采取t检验；计数资料以百分率（%）和频数表示，比较采取χ2检验；影响因素的分析采用Logistic 多因素回归模型；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基线资料比较共纳入156 例NICE 患者，患者发病1 周内NIHSS 较发病时基线水平增加≥2分患者共41例（26.28%），纳入加重组；患者发病1周内NIHSS较发病时基线水平增加＜2 分患者共115 例（73.72%），纳入非加重组。2组性别、吸烟史、饮酒史、家族史、高血压、缺血性脑卒中/TIA 史、病灶部位、DWMH评分、SBP、DBP、尿酸水平以及药物治疗情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。加重组患者的年龄、合并糖尿病率、合并冠心病率、责任动脉狭窄或闭塞率、多发病灶率、住院期间合并急性感染率、新发缺血性脑卒中率均显著高于非加重组（P＜0.05）；2组ABCD3-Ⅰ评分、PVH评分以及WMH总负荷比较亦有显著差异（P＜0.05）。见表1。

表1 2组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 多因素Logistic回归分析将单因素分析差异有统计学意义（P＜0.05）的指标作为自变量，以神经功能缺损加重（发病7 d内NIHSS评分较基线值增加≥2 分）为因变量进行赋值：年龄（＜60 岁=1，60～69=2，≥70 岁=3）；合并糖尿病率（否=0，是=1）；合并冠心病率（否=0，是=1）；责任动脉狭窄或闭塞率（否=0，是=1）；多发病灶（否=0，是=1）；住院期间合并急性感染率（否=0，是=1）；新发缺血性脑卒中（否=0，是=1）；ABCD3-Ⅰ评分（0～3 分=1，4～7分=2，8～13分=3）；PVH评分（0～1分=1，2～3分=2）；WMH总负荷（0～2分=1，3～6分=2）。经多因素Logistic回归分析显示，年龄（≥70岁）、糖尿病、责任动脉狭窄或闭塞、合并急性感染、新发缺血性脑卒中、ABCD3-Ⅰ评分（8～13 分）、PVH 评分（2～3 分）以及WMH 总负荷（3～6 分）为NICE患者发病1周内神经功能缺损加重的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 NICE患者发病1周内神经功能缺损加重的Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of neurological deficits aggravated within 1 week of onset of NICE patients

3 讨论

NICE若不采取及时干预措施极易进展为脑梗死，早期识别NICE 病情进展对改善患者预后尤为重要。本研究156 例NICE 患者中，在发病7 d内神经功能缺损加重41例，神经功能缺损进展率为26.28%，经多因素Logistic 回归分析显示，年龄（≥70 岁）、糖尿病、责任动脉狭窄或闭塞、合并急性感染、新发缺血性脑卒中、ABCD3-Ⅰ评分（8～13 分）、PVH 评分（2～3 分）以及WMH 总负荷（3～6 分）为NICE 患者发病1周内神经功能缺损加重的独立因素。

研究显示，年龄≥60岁为TIA发病2周内进展为脑梗死的危险因素［10］，在TIA 发病2周内有20%多的患者进展为脑梗死，年龄≥60 岁亦是影响TIA 早期预后的独立危险因素［11］。当前中国老龄化问题日益凸显，已步入老龄化社会，且70 岁以上的老年群体数量也在逐渐上升，随着年龄的增长，患者机体免疫状况也就越差，且合并基础疾病多，因此高龄NICE 患者预后也更差，发病早期神经功能缺损加重比例也就越高［12-13］。本研究将患者年龄阶段进行细分发现，年龄≥70 岁为NICE患者发病1 周内神经功能缺损加重的独立因素，与上述研究相符，临床对于老年NICE患者应引起重视，加强监护。

糖尿病为内外科诸多疾病预后的危险因素［14］。研究显示，糖尿病是TIA发展为缺血性脑卒中的独立危险因素，也是脑梗死的独立危险因素，糖尿病患者发生脑梗死的风险率是正常者的3～4倍，预后也更差［15］。发生卒中后，血糖水平持续升高提示梗死病灶的扩大及神经功能预后不良，其还会提高患者远期病残率。当前糖尿病导致脑梗死、神经功能缺损加重的机制还尚不明确，可能机制：（1）高血糖可加重缺血性脑损伤，可加速导致细胞死亡的分子过程、增加脑梗死体积，导致患者预后差［16］。（2）高血糖水平对神经有直接毒性，可加重脑水肿，并增加金属基质蛋白酶-9（MMP-9）的产生，MMP-9 可降解毛细血管周围基底层的分子，并促进血管生长和神经发生，促进细胞死亡，加重神经功能缺损程度和脑血管损伤［17］。高血糖水平造成的血液高凝状态也会导致脑血管病变，加重神经损伤［18］。（3）高血糖可导致蛋白质糖基化和氧化过程，糖基化的最终产物反过来也会促进动脉粥样硬化的发展［19］。（4）血糖增高可增加脑内乳酸水平，使得脑组织处于酸中毒状态，继而加重早期神经功能损伤［20］。因此，在NICE早期，及时有效控制患者血糖对于改善患者预后有重要的现实意义。

颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是导致缺血性脑卒中的重要原因之一，2014 年中国症状性颅内大动脉狭窄与闭塞研究（CICAS）调查显示，中国缺血性脑卒中或TIA患者颅内动脉粥样硬化发生率为46.6%，伴ICAS 的患者症状更严重，预后越差，且狭窄率与复发率呈正相关［21］。ASDAGHI等［22］纳入50例TIA和50例MIS患者，入院时进行急性灌注加权成像和DWI 病灶体积检查，发现28 例（56%）患者伴有急性DWI 病变，其中9 例（18%）在1 周时出现新的DWI 病变，提示基线DWI 和灌注成像病灶较大的患者，卒中早期复发的可能性更大，且在大多数患者中，MRI 病变“复发”与缺血过程的自然演变和半暗带缺损区内梗死的“完全化”有关。KIM 等［23］纳入2009—2011 年21 个国家的61 个地点登记的4 789 例TIA 或MIS 患者，其中23.2%的患者至少有一处颅外或颅内狭窄50%或以上，其第2 天和第7 天的卒中率分别为1.5%、2.1%，低于以往的队列研究报道结果，可能与及早给予预防措施以及预防手段的提高有关。因此，对于NICE患者，在早期应警惕低灌注导致的梗死灶扩大，采取积极有效措施应对。

NICE 患者早期卒中复发率高，一项来源于牛津血管研究（OXVASC）显示，TIA 发病后7 d 卒中复发率为8.0%［24］。缺血性脑卒中患者多伴肺部感染等急性感染［25］，本研究中加重组患者新发缺血性脑卒中和急性感染率分别为12.20%和14.63%，提示NICE患者早期卒中及肺部感染发生率高，早期识别并给予个体化的干预措施可改善患者预后。ABCD2为TIA常见的近期预测模型，被广泛用于TIA卒中复发预测，但近年来研究发现，ABCD3-Ⅰ评分模型对于TIA 患者90 d 后预测价值高于ABCD2评分模型［26］。KELLY 等［27］纳入亚洲、欧洲和美国16项TIA队列研究，在7 d内和卒中复发前进行MRI 检查发现，随着ABCD2-Ⅰ和ABCD3-Ⅰ评分的增加，7 d 卒中风险增加，且ABCD3-Ⅰ评分可靠地确定了TIA后卒中风险最高的高危患者，并改善了风险预测，推荐在ABCD3-Ⅰ指导下进行TIA的治疗。本研究中亦采用ABCD3-Ⅰ评分模型，发现加重组患者ABCD3-Ⅰ评分（8～13 分）所占比例显著高于非加重组，且ABCD3-Ⅰ评分（8～13分）为NICE患者发病1 周内神经功能缺损加重的独立因素。因此，对于TIA 患者，在发病早期应立即进行卒中专家评估，进行紧急MRI和血管成像检查十分必要。

WMH是重要的脑小血管病变的影像学评价指标，也是影响NICE后卒中复发、认知功能障碍的重要因素［28-29］。研究显示，高脑白质Fazekas 评分是导致NICE 患者脑微出血的独立危险因素，且脑白质Fazekas 评分脑微出血的数量呈正相关［30］。脑白质Fazekas评分主要是针对深部脑白质和脑室旁白质影像改变评估，因深部脑白质较脑室周围等区域高信号，具有一定区域代表性［31］。研究显示，WMH 可以预测急性缺血性脑卒中患者的功能预后及脑卒中复发，其中PVH可以预测病后6个月功能预后，以及病后6 周、6 个月、12 个月脑卒中复发，且PVH 对脑梗死预后的预测能力明显好于DWMH［32］。本研究亦显示，PVH评分（2～3 分）以及WMH 总负荷（3～6 分）为NICE 患者发病1 周内神经功能缺损加重的独立危险因素。

NICE患者早期神经功能缺损加重与多因素相关，年龄（≥70 岁）、糖尿病、责任动脉狭窄或闭塞、合并急性感染、新发缺血性脑卒中、ABCD3-Ⅰ评分（8～13 分）、PVH 评分（2～3 分）以及WMH总负荷（3～6分）为NICE患者发病1周内神经功能缺损加重的独立危险因素。此类患者应引起临床重视，积极早期干预和预防，给出个体化的治疗对策，同时，本研究样本量偏小，且病例选择可能存在偏倚，后期还需加入样本量进一步研究。