三维动脉自旋标记灌注成像技术在脑小血管病合并认知功能障碍中的应用

代允义 林光耀 路文革 王 燕 汪晶晶 黄文起 张建平

商丘市第一人民医院，河南 商丘 476000

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指各种病因引起的脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉等病变导致的一系列影像、临床、病理综合征［1-2］，主要表现为腔隙性脑梗死、皮质下白质病变、脑微出血、微梗死以及脑出血等［3］，临床可表现为不同程度的认知功能障碍，是导致老年人痴呆的主要病因［4］。目前CSVD所致认知功能障碍的机制尚不明确［5-6］。脑小血管损害所导致的脑低灌注和慢性脑缺血是引起血管认知功能下降的重要机制［7-9］。磁共振灌注技术已被广泛用于临床［10-11］，T1加权灌注成像可较好地评估脑微循环血流灌注情况，目前已广泛应用于脑组织微环境的定量评价；T2加权灌注成像多用于评估脑灌注情况，目前广泛应用于缺血性脑卒中的灌注评估。T1和T2加权灌注成像技术通过静脉团注对比剂，从而获取一系列动态影像资料，并利用定量指标反映脑局部灌注情况［12］。由于这两种灌注成像技术均需应用对比剂，而且磁敏感伪影多，所以具有成本高、操作复杂、可重复性低等缺点［13］。3D-ASL 灌注成像技术［14-15］是最近出现的一种用于磁共振灌注测量的方法，是把动脉血液内水分子当作内在自由弥散标记物，用脉冲序列标记成像感兴趣区上游的质子，控制适当的反转恢复时间，将感兴趣区进行灌注后成像，从而获得标记像，并将此图像与无标记的图像予以减影，最后获取灌注CBF 图像，与以上两种技术相比，3D-ASL 灌注成像技术具有完全无创、方便、无需使用外源对比剂、无放射性、可重复性高和花费少等优点［16-17］。本研究运用3D-ASL灌注成像技术测量不同脑区的脑血流量，评估脑血流量储备下降在CSVD 所致认知功能障碍中的发病机制，从而进一步指导对CSVD合并认知功能障碍患者的早期诊断和有效防治。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择商丘市第一人民医院2020-01—2021-03 神经内科门诊或住院的脑小血管病患者，诊断符合2015 版中国脑小血管病诊治共识的诊断标准。选择同期在商丘市第一人民医院体检的22例志愿者为对照组（CN组）。

1.1.1 纳入标准：（1）年龄50～85 岁；（2）头部MR 检查示腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑微出血、血管周围间隙扩大和脑萎缩，以上表现可单独或同时存在，无明显颈动脉狭窄（＞50%），且无皮层下及分水岭梗死，皮层下无直径＞15 mm 的病灶；（3）症状性缺血性脑卒中史≥3 个月；（4）能够配合认知功能评估；（5）改良Rankin评分≤3分；（6）签署知情同意书。

1.1.2 排除标准：（1）皮质下混合型病灶；（2）出血性病灶；（3）非腔隙性脑梗死患者；（4）老年痴呆患者；（5）严重肝、肾功能障碍者；（6）既往服用维生素制剂/促智药物史者；（7）交流障碍者。符合上述其中一项者，即予排除。

1.2 方法（1）记录入选患者的人口社会学及疾病学特征，记录患者的性别、年龄、受教育年限、危险因素及既往疾病史（包括高血压、糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症和吸烟史及饮酒史等）。（2）认知功能评估：所有患者由1名经专业培训的人员进行认知功能评估，采用MMSE 和MoCA 评分。（3）所有患者进行3.0T 磁共振常规序列及3D-ASL 检查，将得到的原始数据导入GE HDXT SIGNA 工作站处理，得到脑灌注图并导入ADW4.6 软件，利用测量软件选择双侧额叶、顶叶、颞叶、枕叶、半卵圆区和丘脑为感兴趣区（region of interest，ROI），获取ROI 信号强度，为保证测量数据的标准统一，各部位的ROI 信号强度值均测量3次，计算其平均值，即为该区域的CBF值。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0 统计软件并录入数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以百分率（%）表示；分类变量资料用卡方检验进行分析，计量资料用单因素方差分析；3 组间MMSE 与MoCA 相关性分析采用Spearman分析。以α＝0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组人口学特征及疾病学特征共纳入CSVD-VCI患者28例，CSVD-NCI患者26例和健康对照者22例，3组在年龄、性别、受教育年限、危险因素和既往疾病史方面均无显著性差异（P＞0.05），见表1。

表1 3组人口学和疾病学特征比较Table 1 Comparison of demographic and disease characteristics among the three groups

2.2 各组认知功能评估采用MMSE 和MoCA 对3 组进行评分，结果显示CSVD-VCI组认知功能评分较CSVD-NCI组和CN组均有下降（P＜0.05）；CSVD-NCI 组和CN 组两种评分差异无统计学意义（P＞0.05）；Spearman 相关分析结果显示，3 组间MMSE 与MoCA 评分呈正相关，见表2。

表2 3组认知功能评分比较 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function scores in three groups （±s）

表2 3组认知功能评分比较 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function scores in three groups （±s）

注：3 组 间 两 两 比 较，CSVD-NCI 组 与CSVD-VCI 组 比 较，▲P＜0.05；CSVD-VCI组与CN组比较，◆P＜0.05；CSVD-NCI组与CN组比较，●P＞0.05；3组间两种量表呈正相关，★P＜0.05

组别CSVD-VCI组CSVD-NCI组CN组n 28 26 22 MMSE评分22.15±4.23 26.56±5.02▲27.12±4.92◆●MOCA评分23.27±4.65★26.89±4.87▲28.26±4.68◆●

2.3 3组ROI CBF值比较

2.3.1 3组各脑区CBF值比较：3组双侧额叶、顶叶、颞叶、半卵圆区和丘脑的CBF 值差异有统计学意义（P＜0.05），双侧枕叶的CBF 值差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3、图1。

图1 3 组患者各脑区CBF 值示意图，CSVD-NCI 组和CSVD-VCI 组患者部分脑区CBF 值较CN 组降低，CSVD-VCI组较CSVD-NCI组在部分脑区CBF值下降更明显Figure 1 Schematic diagram of the CBF value of each brain area of the three groups of patients. The CBF value of the CSVD-NCI group and the CSVD-VCI group was lower in some brain areas than the CN group, and the CSVD-VCI group decreased more than the CSVD-NCI group in some brain areas

表3 3组各脑区CBF值比较 （±s）Table 3 Comparison of CBF values in each brain area of the three groups （±s）

表3 3组各脑区CBF值比较 （±s）Table 3 Comparison of CBF values in each brain area of the three groups （±s）

部位左侧额叶右侧额叶左侧顶叶右侧顶叶左侧颞叶右侧颞叶左侧枕叶右侧枕叶左半卵圆区右半卵圆区左侧丘脑右侧丘脑CSVD-VCI组（n=28）82.76±6.38 83.45±5.29 88.78±4.58 87.62±5.01 78.43±4.76 77.19±4.12 134.78±5.24 135.25±4.83 76.67±3.65 75.71±4.02 96.23±3.86 95.28±4.65 CSVD-NCI组（n=26）98.29±5.71 96.23±4.87 99.83±4.18 98.76±4.28 89.34±5.51 88.45±5.72 136.65±4.71 135.39±3.89 88.65±3.26 86.38±3.51 111.34±4.31 115.64±3.72 CN组（n=22）106.72±6.25 104.71±5.54 102.27±5.21 101.76±5.43 99.89±4.72 104.56±6.26 135.63±6.53 135.98±4.26 91.78±3.87 90.71±4.12 125.76±4.76 128.34±4.53 F值129.124 130.425 150.768 155.782 176.263 172.635 0.892 0.783 120.723 118.267 112.728 115.261 P值0.003 0.004 0.013 0.014 0.001 0.001 0.321 0.342 0.022 0.024 0.031 0.032

2.3.2 各脑区CBF值两两比较：CSVD-NCI组与CN组比较，CSVD-NCI组双侧额叶、双侧颞叶、双侧丘脑的CBF 值低于CN 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；CSVD-VCI 组与CN 组相比，CSVD-VCI组双侧额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、双侧半卵圆区、双侧丘脑的CBF 值均低于CN 组，差 异 有 统 计 学 意 义（P＜0.05）；CSVD-NCI 组 与 CSVD-VCI 组 比 较 ，CSVD-VCI组双侧额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、双侧半卵圆区、双侧丘脑的CBF 值均低于CSVD-NCI 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 各脑区CBF值进行两两组间比较 （P值）Table 4 Comparison of the CBF values of each brain area between every two groups （P values）

2.3.3 CSVD-VCI 组多部位脑CBF 值与MMSE 和MoCA 评分的相关性分析：对CSVD-VCI 组多部位脑CBF 值与MMSE 和MoCA 评分进行双因素分析，双侧额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、双侧枕叶、左侧丘脑、左侧半卵圆区与MMSE 评分呈正相关（P＜0.05）；双侧额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、左侧枕叶、双侧半卵圆区与MoCA 评分呈正相关（P＜0.05）。见表5。

表5 MMSE评分和MoCA评分在各脑区灌注的双因素分析Table 5 Two-factor analysis of MMSE score and MoCA score in each brain area perfusion

3 讨论

CSVD所致认知功能障碍的特点是发病隐匿、不可逆转，因此尽早发现并明确诊断，筛查其致病危险因素，进行早期预防和治疗，对于改善患者生生存质量、减轻个人、家庭及社会负担具有重大意义［18-21］。研究发现，胶原蛋白阻塞小静脉所致间质内液体回流障碍，进而引起的脑灌注不足在CSVD 的发生发展中起关键作用［22］，因此脑小血管病变引起的脑血流量储备下降被认为是其引起认知功能损害的病理基础之一［23-24］。3D-ASL灌注成像技术是最近出现的一种用于磁共振灌注测量的方法。近年来有研究［25-26］将PET与3D-ASL灌注成像技术进行比较，发现通过3D-ASL测量的脑血流变化与PET 测量的脑代谢改变具有高度一致性。

Hcy可导致血管内皮细胞氧化损伤［27］，进而提高血小板黏附性，影响CSVD的发生和发展，使患者罹患缺血性脑血管病，最终引起认知功能损害［28］。研究显示［24］，糖尿病主要引起微小血管病变，且高糖状态也可增加血液浓稠度，继发脑组织代谢紊乱，促使神经细胞发生退行性病变，最后引起认知功能下降［30-31］，因此高同型半胱氨酸血症、糖尿病被认为是CSVD所致认知功能障碍的危险因素［32-33］。本研究高同型半胱氨酸血症和糖尿病所占比例在CN组、CSVD-NCI 组和CSVD-VCI 组逐渐增高，但3 组间差异均无统计学意义（P＞0.05），分析可能是由于入组样本量不足所致，因此，在后续的研究中可适当扩大样本量进一步研究，对其危险因素进行早期识别和有效干预，从而减缓认知功能障碍的发生和发展。

研究发现［34-35］，血管性认知功能障碍患者脑内存在单一或多发局灶性灌注下降和代谢减低［29］，在认知障碍早期可采用3D-ASL监测其CBF的变化。本研究发现，CSVD-VCI组与其他2组相比，双侧大脑半球的CBF呈对称性下降，主要集中在颞叶、额叶和丘脑，其次是半卵圆区和顶叶，但枕叶CBF 未见明显下降，提示CSVD-VCI 组的CBF 下降首先累及大脑皮质（颞叶和额叶），逐渐累及半卵圆区。本研究还发现，CSVD-NCI 组较CN 组双侧大脑半球的部分脑区CBF 亦呈对称性下降，表明CSVD患者在未出现认知功能障碍临床表现时，也存在局灶性低灌注的状态，因此需要及时纠正CSVD 患者的低灌注状态，从而延缓或阻止CSVD患者认知功能障碍的发生和发展。

研究发现［36-37］，血管性认知功能障碍患者多个脑区脑灌注下降与MMSE和MoCA评分呈正相关。本研究通过对CSVD-VCI 组多部位脑CBF 值与MMSE、MoCA 评分进行双因素分析，结果发现双侧额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、双侧枕叶、左侧丘脑、左侧半卵圆区与MMSE评分呈正相关（P＜0.05）；双侧额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、左侧枕叶、双侧半卵圆区与MoCA评分呈正相关。据此可以推测，双侧额叶、顶叶、颞叶等多个脑区包含联络纤维、投射纤维和联合纤维，在脑血流量灌注降低时容易引起神经纤维的脱髓鞘损害，后者所致的神经传导障碍可导致认知功能障碍。因此，可通过认知功能障碍评估进一步了解CSVD的进展过程。

3D-ASL 无需使用外源对比剂，属于无创检查，且重复性高，可直接反映CSVD 患者的脑血流灌注状态，一定程度上反映认知功能障碍损害的程度，为患者的早期诊断和早期干预治疗提供参考依据。