帕金森轻度认知障碍患者脑深部核团及白质扩散峰度成像的特点

许晓辉 蔡卫卫 张 莉 段智慧

郑州大学附属洛阳中心医院，河南 洛阳 471000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）认知功能障碍分为PD 轻度认知障碍（mild cognitive impairment in PD，PD-MCI）和帕金森病痴呆（Parkinson’s disease dementia，PDD），其中PD-MCI 是PDD 的 独 立 危 险 因 素［1］。PD-MCI处于认知正常与帕金森病痴呆之间，并可以双向转化。中国尚缺乏专门针对PD-MCI患者的诊断和治疗指南，临床工作中医务人员对PD-MCI 的认识不足，容易忽视。一项源自澳大利亚长达20 a的跟踪研究发现，83%帕金森病患者伴发痴呆［2］。德国一项早中期帕金森病调查研究显示，45.2%的帕金森病患者合并轻度认知障碍［3］。国外多中心研究发现，PD 患者发生PD-MCI 主要损害记忆力、注意及执行能力［4-6］。PD-MCI具有起病隐匿、进展缓慢、危害大且治疗效果差的特点。目前发现早期识别PD-MCI的标志物有数种：（1）生物化学标志物，如脑脊液中低水平Aβ42、高水平总tau、胰岛素样生长因子、低水平表皮生长因子及尿酸等［7-8］；（2）基因标志物，如ApoEε4［9］、葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因突变［10］、儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）等［11］。神经影像目前主要采用MRI 以及正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET），PET检查准确度好，但其成本高且具有辐射，无法得到广泛的临床应用。磁共振技术目前广泛应用于帕金森病患者的鉴别诊断中。既往研究证明磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术检测脑白质各向异性分数（fractional anisotropy，FA）下降与PD-MCI 有关［12］。 扩 散 峰 度 成 像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DTI 的技术延伸，能够更好地显示人体组织微观结构，成像理论基础是水分子的扩散呈非正态分布。在DTI 基础上增加了1 个4 阶张量修正项补充，更好考虑了水分子在脑组织中非正态分布的特性，有助于发现疾病微观结构的变化［13］。平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）为最具代表性的DKI 参数，反映非正态分布水分子扩散情况；MK值越大表明水分子受限越明显，反之反映脑组织结构的完整性被破坏［14-15］。

本研究应用DKI 技术对PD-MCI 患者和PD 认知功能正常者（non-mild cognitive impairment in PD，PD-nMCI）、健康对照者脑深部核团及白质DKI 参数值进行比较，探讨PD-MCI患者脑深部核团、白质微观结构变化的特点以及DKI 在PD-MCI 的诊断及临床表现评估中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018-10—2020-12 在郑州大学附属洛阳中心医院就诊的帕金森病患者。入组标准：（1）符合原发帕金森病诊断标准［16］，MDS发布的PD-MCI诊断标准［17］；（2）无幽闭恐惧症，能配合完成磁共振检查；（3）能配合完成认知功能量表测评。排除标准：（1）帕金森综合征及其他神经系统变性疾病患者；（2）神志不清、智力障碍等无法配合调查，有精神疾病史者；（3）恶性肿瘤、严重心肝肾功能疾病，安装心脏起搏器、心脏瓣膜手术后患者；（4）不同意签署知情同意书者。符合标准的患者分为PD-MCI 组21 例和PD-nMCI 组23 例，选取健康体检者20名为对照组。诊断由至少两位医师共同作出，检查前签署知情同意书。记录纳入者病程、教育年限、简易精神状态量表（MMSE）评分、蒙特利尔量表（MoCA）评分及统一帕金森病量表（UPDRS）第三部分（UPDRS-Ⅲ）评分、Hoehn-Yahr分级。

1.2 检查方法MRI 使用3.0T SIEMENS Skyra 磁共振扫描仪，常规扫描T1WI、T2WI、FLAIR 序列、SWI 序列、DWI 序列。DKI 扫描：选取3 个b 值（0，1 250，2 500 s/mm2），32 个弥散方向，层厚/间隔2.4/5 mm，TR/TE：3 000/90 ms，矩阵256×256，DKI序列扫描获得的DICOM图像利用MRIcroN软件中的dcm2niiguL.exe程序转换数据集。再利用spm 软件对图像数据集进行空间配准。将校正后的图像利用DKE软件获取MK、FA参数图。由影像科医师手动勾画双侧感兴趣区，选取感兴趣区：黑质、海马、脑桥、丘脑、胼胝体膝部及压部、额叶，测量数据，至少有2名医师测3次，取平均值。以丘脑为例，见图1。

图1 66岁女性帕金森病患者，右手不自主抖动、行动迟缓4 a，伴轻度认知障碍。A：在B值为0时，勾画出双侧丘脑感兴趣区；B：双侧丘脑MK图；C：双侧丘脑FA图Figure 1 Female，66 years old，with Parkinson’s disease，involuntary shaking of right hand，slow movement for 5 years，with mild cognitive impairment.A：When B=0，delineating the two sides of the thalamus area of volume of interest；B：The two sides of the thalamus diffusion kurtosis imaging；C：The two sides of the thalamus fractional anisotrophy

1.3 统计学分析运用SPSS 23.0 统计学软件。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；偏态分布计量资料以M（Q1，Q3）表示；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用Mann-Whitney U 检验；方差不齐采用Kruskal-Wallis H 检 验。PD-MCI 患 者 各DKI参数值与认知量表评分相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较3组性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。PD-MCI 组和PD-nMCI组患者病程、受教育程度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。PD-MCI 组和PD-nMCI 组患者H-Y分级、UODRSⅢ评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。3 组MMSE 评分、MoCA 评分比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3组研究对象一般情况比较Table 1 Comparison of general conditions of the subiects

2.2 3 组脑深部核团及白质感兴趣区DKI参数（FA、MK值）比较3 组间双侧海马和丘脑、额叶FA 值差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。3组MK值比较发现，黑质、左侧海马、丘脑、胼胝体压部、额叶差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 3组各感兴趣区FA值比较Table 2 Comparison of FA values of the anisotropy values in three groups

表3 3组各感兴趣区MK值比较Table 3 Comparison of MK values in three groups

选取差异有明显统计学意义的数据进行2 组间比较发现，PD-MCI 组左右两侧海马FA值明显低于对照组（F=4.424，P=0.013；F=7.734，P=0.001），丘脑、额叶FA 值也明显低于对 照 组（F=6.303，P=0.004；F=3.758，P=0.030）。PD-MCI 组与PD-nMCI 组比较，额叶FA 值 差 异 有 统 计 学 意 义（F=3.648，P=0.033）。双侧海马、丘脑、FA 值无明显差异（P＞0.05）。

与对照组相比，PD-MCI组黑质、丘脑MK值高于对照组（F=9.425，P=0.000；F=9.728，P=0.000）；胼胝体压部、左侧海马、额叶的MK 值小于对照组（U=45.6，P=0.001；F=7.345，P=0.001；F=9.103，P=0.000）。 PD-MCI 组 与PD-nMCI 组比较，额叶、胼胝体压部MK 值差异有统计学意义（F=5.661，P=0.012；U=54.5，P=0.000）。黑质、海马、丘脑MK 值无明显差异（P＞0.05）。

PD-nMCI 组左右两侧海马FA 值低于对照组（F=4.813，P=0.026，F=6.653，P=0.003），丘脑、额叶FA 值与对照组相比无明显差异（P＞0.05）；PD-nMCI 组黑质、丘脑MK 值高于对 照 组（F=9.893，P=0.000；F=8.578，P=0.001），左侧海马MK值小于对照组（F=4.890，P=0.011），胼胝体压部、额叶MK 值较健康组相比无明显差异（P＞0.05）。

2.3 PD-MCI患者脑深部核团及白质各DKI参数值与认知评分的Pearson相关分析左侧海马、额叶FA 值与MMSE 评分、MoCA 评分呈正相关（P＜0.05），双侧海马、丘脑、胼胝体压部、额叶MK 值与MMSE 评分呈正相关（P＜0.05），左侧海马、丘脑、胼胝体压部、额叶MK 值与MoCA 评分呈正相关（P＜0.05）。见表4。

表4 PD-MCI患者DKI参数值与MMSE、MoCA评估的相关性Table 4 Correlation of DKI parameters with MMSE and MOCA evaluation in PD-MCI

3 讨论

目前PD-MCI仍以临床诊断为主，缺少简便准确的神经影像学手段。扩散峰度成像DKI是弥散张量成像（DTI）技术的升级。磁共振检测到海马体积缩小是如今影像诊断认知障碍的重要指标，海马在多巴胺递质传递与突触重塑中有重要地位。因此，本研究将海马体分左右两侧分别观察，其余脑深部核团及白质结构取平均值观察各感兴趣区DKI 参数。本研究发现，PD-MCI组双侧海马、丘脑、额叶FA值明显低于对照组，与PD-nMCI组相比额叶FA 值明显降低，其余部位与PD-nMCI组相比差异无统计学意义。Pearson相关分析发现左侧海马、额叶FA 值与MMSE 评分、MoCA 评分呈正相关，表明海马尤其左侧海马、额叶与PD 患者的认知功能相关，反映PD患者出现认知障碍可能与额叶-纹状体环路受损有关［18-24］。BORRONI等［25］指出额叶和皮层下萎缩更为广泛的发生在合并认知障碍的PD患者中。海马与记忆的储存密切相关，FA值降低说明海马纤维完整性可能破坏［26］。JIA 等［27］在一项基于体素的形态计量学磁共振研究发现，PD-MCI患者与PD-nMCI患者比较，右侧内嗅皮质部位出现萎缩，提示PD-MCI 患者皮质下区域也会出现萎缩病理改变。丘脑作为次高级中枢，与认知关系密切。FA 值可反映纤维束的完整性是否发生损害，PD 患者多巴胺神经元丢失、胶质增生可降低脑组织各向异性，FA 值可能减低。FOCKE 等［28］认为帕金森患者黑质结构FA 值与正常对照组相比降低，李东升等［29］研究发现PD 组症状对侧的黑质FA 值低于PD 症状同侧与对照组。而本研究发现3 组间黑质、脑桥FA 值差异无统计学意义，与ZHANG 等［30］的研究结果相似。原因可能是黑质神经元虽丢失、破坏，但FA 值尚未达到能被磁共振所检测到的水平。另有研究发现，FA 对脑白质的各向异性结构检测较为敏锐，黑质、脑干属灰质结构，FA 值对其细微结构变化可能不能很好地反映［31］。

本研究发现PD-MCI 组黑质、丘脑MK 值高于对照组；胼胝体压部、左侧海马、额叶的MK值小于对照组，与PD-nMCI组相比，额叶、胼胝体压部的MK值差异有统计学意义，其余部位与PD-nMCI 组相比差异无统计学意义。海马、丘脑、胼胝体压部、额叶MK 值与MMSE评分呈正相关；左侧海马、丘脑、胼胝体压部、额叶MK 值与MoCA 评分呈正相关。作为DTI技术的延伸，DKI对脑组织的微观结构能更有效地分析，对脑深部核团的敏感性优于DTI。DKI参数MK值大小取决于脑部组织结构的复杂程度［32］。本研究中PD-MCI患者黑质、丘脑MK 值明显高于对照组，原因可能为胶质细胞增生和细胞因子的激活以及神经元的丢失，造成黑质结构复杂的程度升高，MK 值升高。帕金森病患者丘脑中的丘脑底核受黑质的影响而激活，加重丘脑结构的复杂程度［33］，从而MK值升高。胼胝体联系双侧大脑半球，颞叶、顶叶的联系纤维主要在胼胝体压部，与认知相关［34］。PD-MCI组胼胝体压部、海马、丘脑、额叶与MMSE、MoCA 评分呈正相关，提示PD-MCI 患者认知功能下降可能与脑白质纤维束、额叶-纹状体环路、丘脑损害有关。

本研究中FA与MK值相比，MK值更能体现出PD-MCI 组与对照组间的差异，2 组间黑质、胼胝体压部FA 值无明显差异。其余各感兴趣区海马、额叶、丘脑FA 与MK 值PD-MCI组与对照组均有显著差异，结果一致，表明MK 较FA 值能更好地反映帕金森病认知障碍患者脑深部核团及白质细微结构变化。PD-MCI 组与PD-nMCI 组额叶、胼胝体压部MK 值差异有统计学意义，表明帕金森患者认知障碍的发生可能与额叶-纹状体环路破坏、前额叶DA 消耗、双侧大脑半球白质联系纤维完整性破坏有联系。研究发现额、顶、颞叶白质平均磁化传递率降低，白质纤维束受损，其完整性与功能执行、认识缺损及信息处理效率有关［35］。在PD-MCI 的诊断中，DKI 参数MK值能更好地反映帕金森认知障碍患者脑深部核团以及白质的微观结构变化。DKI 各参数或许能够成为PD-MCI 早期敏感的影像标志物，为早期诊断提供了客观帮助。

本研究也有一定的局限性，感兴趣区选择较局限，只对FA与MK值做了分析，未对轴向扩散系数（axial diffusion coefficient，AD）、轴向峰度（axial kurtosis，AK）、径向峰度（radial kurtosis，RK）进行分析评估，而AD、AK、RK 值可能为PD-MCI 患者的DKI 参数变化提供更多的信息［36］，相关结论需扩大样本量、增加参数进一步研究。