肿瘤合并缺血性卒中的研究现状及展望

付睿

2014年在Chin Med J（Engl）上发表的“1982-2010年中国主要死亡原因的变化趋势”指出，在中国居民死亡的主要原因中，肿瘤和卒中位列前二位[1]。2018年发表的《中国脑卒中防治报告（2017）》[2]显示，卒中在中国为第一位死亡原因，已成为中国疾病负担的首位原因，且患病率呈上升趋势。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》指出，急性缺血性卒中是最常见的卒中类型，占我国卒中的69.6%～70.8%[3]。2019年6月，Lancet杂志发表的一项病死原因调查研究分析了1990-2017年中国居民的死亡原因，结果显示卒中、缺血性心脏病、肺癌、慢性阻塞性肺疾病和肝癌分别位居我国病死率的前五位[4]。缺血性卒中和肿瘤是中国居民目前的主要死亡原因。肿瘤和缺血性卒中往往好发于高龄人群，且肿瘤患者罹患缺血性卒中的风险更高，而缺血性卒中的发生又必将影响针对恶性肿瘤的治疗，两者共同作用严重影响患者的生活质量和整体预后。

目前恶性肿瘤合并缺血性卒中可分为两类，第一类缺血性卒中的发病机制以传统血管危险因素为主；第二类为恶性肿瘤相关性缺血性卒中，指肿瘤相关生物学效应或治疗所产生的理化效应导致的缺血性卒中，这类患者通常无传统血管危险因素。由于恶性肿瘤合并缺血性卒中的发病机制仍不明确，所以对恶性肿瘤合并缺血性卒中的病因、发生机制及临床特点的研究具有重要价值。本文将恶性肿瘤合并缺血性卒中的可能发生机制和防治策略简要评述如下。

1 肿瘤合并缺血性卒中的病因和发生机制

不同肿瘤患者合并缺血性卒中的发生率不同，提示不同肿瘤相关性缺血性卒中的病因学机制也并不相同，但是不同肿瘤导致缺血性卒中的机制可能有一些共性因素。

1.1 凝血机制异常 肿瘤患者凝血机制异常是最被认可的缺血性卒中病因之一。肿瘤相关性卒中患者体内D-二聚体水平明显升高，提示患者存在纤溶亢进和血液的高凝状态[5-7]；高凝状态的血液中可能形成微栓子，导致缺血性卒中的发生[8]。同时，肿瘤细胞相关免疫反应产生的炎性物质也能改变患者的凝血状态，进而导致血栓形成，栓子脱落也可导致缺血性卒中[9]。然而，肿瘤具体通过哪些生物效应途径导致凝血机制异常的病理生理机制并未明确。

1.2 非感染性心内膜炎 非感染性心内膜炎是一种白色血栓性炎症，肿瘤通过某些机制使心内膜附壁白色血栓增多，赘生物脱落进而引发缺血性卒中[10-11]。随着经食管超声技术的发展，已经可以活体探测到＜5 mm的赘生物，这为进一步研究肿瘤相关性卒中的可能病因提供了依据。

1.3 肿瘤治疗相关的危险因素 针对恶性肿瘤的化疗、放射性治疗和内分泌治疗等方法可能通过损伤血管内皮细胞、促进血小板聚集等不同的机制增加缺血性卒中的发生率。研究显示，使用顺铂、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和L-天冬酰胺酶进行全身化疗发生缺血性卒中的风险较高[12-13]。放射性治疗，特别是颈部肿瘤的放射性治疗可能促进颈动脉粥样硬化的发生和进展，从而导致缺血性卒中[14-16]。目前雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是否会增加前列腺癌患者缺血性卒中风险的研究结果尚未统一[17-18]。Jespersen等[17]认为药物性内分泌治疗可增加缺血性卒中风险。Tae等[18]的回顾性研究显示在多变量分析中，ADT与缺血性卒中的发生无关。雌激素是影响血液与血管壁发生相关凝血反应的因素之一，有研究认为，所有具有性激素拮抗作用的药物均可能增加卒中的风险[19]。但Fisher等[20]研究显示，雌激素拮抗治疗并未增加缺血性卒中的风险。因此，我们认为内分泌治疗与卒中的相关性仍需要进一步研究明确。此外，围手术期麻醉、低灌注和癌栓形成等均可能是接受手术治疗的肿瘤患者发生缺血性卒中的危险因素。肿瘤患者采用的手术方式及围手术期管理非常重要，优化抗凝治疗可以降低肿瘤患者术后卒中的风险。

2 恶性肿瘤合并缺血性卒中的治疗

在肿瘤合并缺血性卒中的治疗中，同时应该关注针对肿瘤的治疗，如果肿瘤负荷得不到有效控制，则发生缺血性卒中的风险仍较高。充分评估患者的获益与风险，选择安全有效的方式控制肿瘤负荷，对于缺血性卒中的治疗和二级预防具有重要意义。肿瘤合并缺血性卒中的预防和治疗应当从已知的病理生理机制中寻求解决方案。

2.1 抗栓治疗 血栓事件是肿瘤患者的常见并发症，预防性应用抗血小板药物以及抗凝药物可以有效减少患者血栓事件的发生，尤其对于发生广泛转移的恶性肿瘤，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌等。Navi等[21]采用随机化分组方法对比了阿司匹林和低分子肝素对合并肿瘤的缺血性卒中患者的治疗效果，两组之间的主要出血、血栓栓塞事件和累积生存率差异无统计学意义。Hsu等[22]对合并头颈部恶性肿瘤的缺血性卒中患者研究显示，抗凝治疗组与非抗凝治疗组的出血风险差异无统计学意义，因此认为对于此类患者，抗凝治疗是一种相对安全且合理的治疗选择。在抗凝药的选择方面，低分子肝素和新型口服抗凝药（如达比加群、利伐沙班）对恶性肿瘤合并缺血性卒中患者的治疗效果及出血风险差异无统计学意义[23]。然而，Jang等[24]报道肿瘤相关缺血性卒中患者使用华法林抗凝治疗效果欠佳。

2.2 肿瘤合并急性缺血性卒中的溶栓治疗 目前，静脉溶栓是急性缺血性卒中最主要的恢复血流措施，国内外指南均未将合并恶性肿瘤列为溶栓禁忌证。Murthy等[25]回顾性分析了合并恶性肿瘤的急性缺血性卒中患者静脉溶栓和血管内联合治疗的效果，结果显示院内死亡率和脑出血率未明显增加。同样，Weeda和Bohm[26]的回顾性分析结果显示，溶栓治疗虽然增加了脑出血率（OR1.6，95%CI1.17～2.17），但并未增加肿瘤患者溶栓治疗的院内死亡率。Velander等[27]的研究提示，溶栓后颅内出血与中枢神经系统原发性肿瘤或转移瘤导致的颅内血管损伤和肿瘤相关治疗（包括化学疗法和放射性治疗）相关。研究发现，合并恶性肿瘤的急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗是有效的，但可增加脑出血风险[25，28]。因此，对于合并恶性肿瘤的急性缺血性卒中患者，在严格筛查后可以酌情给予静脉溶栓治疗。

2.3 他汀类药物 近年来的研究显示，他汀类药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡，抑制肿瘤血管的生成及远处转移灶的形成，同时，他汀类药物与抗肿瘤药物联合应用有协同作用，能增强化疗药物的抗肿瘤作用[29]。鉴于他汀类药物对肿瘤的发生和发展具有抑制作用，故其被认为是肿瘤治疗领域中非常有应用前景的药物。Kim等[30]研究显示，他汀类药物对于合并活动性肿瘤的缺血性卒中患者治疗是安全的，并且可以降低该类患者的死亡风险。

综上所述，肿瘤合并缺血性卒中的发病机制可能是多因素共同作用的结果，还需要大样本量的研究进一步明确。目前我们还需要解决以下问题：如何平衡肿瘤放射性治疗、化疗、生物治疗带来的缺血性卒中风险？存在凝血机制异常的肿瘤相关性缺血性卒中患者溶栓治疗的安全性和有效性亟待前瞻性的研究加以验证。对于不符合溶栓治疗的患者，常规的抗血小板聚集药物治疗是否有效？哪些肿瘤患者应该给予抗凝治疗预防卒中发生？传统抗凝药物与新型口服抗凝药的疗效和安全性差异？他汀类药物对于肿瘤患者预防卒中是否有效和安全？总之，对于肿瘤相关性缺血性卒中患者，其治疗和二级预防应当遵循个体化原则。随着人口老龄化的日益加剧和疾病谱的不断变化，肿瘤相关性缺血性卒中方面的研究亦具有更为长远的意义。