代谢相关脂肪性肝病的中西医诊疗思考与对策*

张国红 李晓东 周亚娜 徐 曦 肖明中△

1.湖北省中医院徐家棚分院 (湖北 武汉，430061) 2.湖北省中医院肝病研究所 3.湖北省中医院中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室

2020年5月，国际专家小组发布了《代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)的诊断和管理共识》，提出采用MAFLD取代原有命名“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”的立场声明[1]，共识确定了更适用于临床情境且简便的诊断评估标准，即提示在脂肪肝的基础上，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一条件即可定义为 MAFLD，并将血压、血脂、血糖受损、胰岛素抵抗和超敏C反应蛋白等纳入代谢功能障碍范围，进一步从临床实践出发，关注肝外合并的代谢相关问题。同年10月，《亚太地区肝病协会MAFLD诊断与处理临床实践指南》进一步明确了MAFLD的临床诊疗指导意见[2]。本文试从MAFLD的临床现状及中西医临床诊疗对策做些综述和思考。

1 MAFLD的疾病现状与临床难点

1.1 MAFLD疾病谱广泛 MAFLD的全球患病率约为25%，其疾病谱广泛，除“单纯性脂肪性肝病-脂肪性肝炎-脂肪性肝纤维化-肝硬化-肝癌”的渐进性肝损伤疾病外，MAFLD常伴病毒性肝炎和自身免疫性肝病。同时，MAFLD人群中有30.2%～59.3%表现为瘦型脂肪肝，伴随心血管代谢风险增加[3-5]。在肝外疾病方面，MAFLD患者通常合并肥胖症(51.3%)、高脂血症(69.2%)、高血压病(39.3%)、2型糖尿病(22.5%)和代谢综合征(42.5%)[6]。而高尿酸血症、红细胞增多症、甲状腺功能减退、垂体功能减退、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征也是MAFLD发生和发展的独立危险因素，已成为21世纪导致死亡和致残的主要原因(即肿瘤，心血管疾病和2型糖尿病)的既定危险因素[7-14]。另外，神经系统障碍以及抑郁、焦虑等行为改变也逐渐被发现是MAFLD患者的常见伴随症状，这些新的临床表征为疾病的异质性研究与临床评估、治疗带来一些提示和难度[15,16]。

1.2 易感基因与表观遗传影响 MAFLD是遗传易感、环境因素和宿主代谢紊乱相互作用导致的复杂性疾病。流行病学资料表明约52%的肝脏脂肪变性由遗传因素引起，而在双胞胎人群中肝脂肪变的遗传率为35%～61%；MAFLD相关肝硬化患者一级亲属进展期肝纤维化的检出率为18%，并与代谢综合征风险显著相关[17]。近年来，全基因组关联研究、候选基因研究和表观遗传学研究丰富了对影响MAFLD易感性、个体间遗传变异因素和疾病进展差异的理解，patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)、跨膜6超家族成员2(TM6SF2)、葡萄糖激酶调节因子(GCKR)、膜结合O-酰基转移酶结构域7(MBOAT7)和羟基甾体17-β脱氢酶-13(HSD17B13)等遗传基因变体，以及与炎性、免疫、代谢、氧化应激、脂肪因子和肌激酶相关的基因多态性被证实与MAFLD肝内疾病显著相关，且各基因变体在疾病进展中发挥不同作用[18，19]。例如，PNPLA3基因多态性与饮食模式、糖摄入量增加、Ω-6多不饱和脂肪酸摄入量、肥胖和胰岛素抵抗在MAFLD基因-环境相互作用中发挥重要作用；TM6SF2基因变体p.Glu167Lys被证实与低血脂水平和低冠状动脉疾病风险有关，但可增加脂肪肝和晚期纤维化风险[20-22]。

表观遗传学通过基于非基因序列改变的前提下使基因表达水平变化从而改变遗传表现，这一改变以相对稳定的形式发挥环境因素对疾病表型的影响，也解释了部分常见疾病如MAFLD的遗传缺失，这是常见遗传变异无法解释的[17]。除典型的DNA甲基化和组蛋白修饰外，MAFLD患者外周循环中多种miRNA水平与健康人群存在明显差异。荟萃分析研究表明，miRNA-122、miRNA-192和miRNA-34a在NAFLD中表达上调且与疾病严重程度相关；miR-122在诊断NASH和肝纤维化时的准确性均比转氨酶水平和CK18水平测定的准确性要高，可能是MAFLD的潜在生物标志物[23-25]。但需注意的是，由于细胞坏死和脂质分泌受损，miRNA-122在肝组织的表达成下调趋势，参与诱导纤维化信号通路表达上调，最终发生肝纤维化、肝细胞癌[26]。

1.3 药物治疗应答不佳 MAFLD的异质性受到多种因素的影响，如年龄、性别、种族、家族史、膳食摄入量、肠道微生物和表观遗传风险等，这些驱动因素在复杂系统层面的相互作用、交织发生，从而进一步地阻碍MAFLD临床试验设计和开发新的有效治疗方案。到目前为止，虽然MAFLD的临床试验数量从2013年的仅8项跃升至2018年的300多项，但由于MAFLD的临床异质性、临床试验实施偏移或霍桑效应，仍无获得批准的有效治疗药物，现有的临床试验结果亦显著低于预期；处于Ⅱb期和Ⅲ期阶段的临床试验药物的应答率仅为20%～40%，与安慰剂相差10%～20%，尚未达到要求的肝组织学终点[27，28]。目前MAFLD的代表性研究药物有抗氧化剂/保肝药(维生素E、谷胱甘肽等)、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂(Saroglitazar、Elafibranor等)、脂质调节剂(Ezetimibe、Aramchol等)、法尼醇X受体激动剂(奥贝胆酸、INT-767等)以及抗凋亡剂(Selonsertid)等[29]。

1.4 医患对MAFLD认知不足 MAFLD早期往往无明显的不适症状，或仅合并某些代谢指标轻度异常, 初期病情进展相对缓慢，医患常因上述原因忽视疾病的重要性。Nascimbeni等[30]研究显示医务人员(尤其是非肝病科医师)对于NAFLD的诊治存在低认知与高漏诊率、容易忽视疾病的严重并发症、NAFLD健康教育知识普及程度不高，这些状况阻碍了现行指南在临床实践中的应用，是导致NAFLD临床低诊治率的重要因素。除专业医务人员外，非医务人员对于NAFLD的低认知也是影响NAFLD规范诊治的关键[31]。一项涉及2 000例普通人群的研究调查显示，43.0%的NAFLD患者未曾接受过规范治疗，其余接受治疗的受访者有79.0%的患者采用合理饮食及体育锻炼等非药物治疗方法，NAFLD患者治疗依从性不佳是治疗失败的主要原因[32]。

2 MAFLD 的中医认识

传统中医学理论中没有针对脂肪肝的描述和诊断，近年来，MAFLD逐步成为我国慢性肝病的首位，发病人数逐年增加，相关机构组织专家对脂肪肝进行了中医病因病机、诊断及名称的规范，目前“肝癖”病名应用较为广泛。由于疾病的多并发症、多症状等因素决定了本病的复杂性和多样性，大多中医医家对脂肪肝的中医病因病机的认识也各不相同，目前主要可归纳总结为饮食、劳累、情志、体虚、肥胖等致病因素而导致的致肝气失疏，脾失健运，痰湿内生，瘀血内结，脾肾亏虚，认为病位多在肝、脾、肾三脏。中医的优势在于“整体论治”，注重“整体人”的辨治认识，这样可以弥补除肝脏本身病变外的肝外代谢相关合并症群，能够更好的整体去认识和诊疗疾病。

中医内科学家仝小林院士团队在构建以糖尿病为代表的代谢性疾病中医诊疗体系方面做出很好的模式[33]：提出“脾瘅”是中医对西医代谢综合征的最早认识，对脾瘅的病因病理提出了“膏脂”“血浊”等病理因素新概念，“膏浊病”实际上就涵盖了腹型肥胖、2型糖尿病(肥胖型)、血脂异常、代谢性高血压、高尿酸血症、高凝血症、高粘血症、脂肪肝等多种代谢异常疾病。认为代谢综合征合并脂肪肝为食、气、血、火、痰、湿、膏的异常沉积的病理状态，其中食郁和气郁为首要病机。对于多代谢紊乱的疾病，以脾瘅中满内热为核心病机，气、痰、血、火、食、湿诸郁互为因果，彼此影响。认为“脾瘅”是中医综合防治代谢综合征的切入点，这其中就包含了MAFLD疾病的综合防治。仝小林用“郁、热、虚、损”四个阶段概括“脾瘅”从未病到已病、从潜证到显证的全疾病过程，因郁而热，热耗而虚，由虚及损，形成疾病发生发展的主线。虽然MAFLD的不同阶段的病机及证候表现也会各有差异，但MAFLD疾病是常在代谢综合征下发生或者合并，我们对MAFLD的中医认识也就离不开脾瘅的四个阶段(态)，但会结合肝脏的生理功能做出侧重而已。

3 MAFLD的中西医诊疗对策思考

3.1 MAFLD的西医诊断评估 MAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病，其次是肝外癌和肝脏相关疾病[34]。在MAFLD的治疗中应有各学科专业参与者，包括肝病、心血管、内分泌、心理科、营养师和患者，联合多学科医务人员合作进行诊断评估、生活方式改变干预和药物治疗。

3.1.1 合并其他肝脏疾病评估 临床诊断应首先排除由肝炎病毒或免疫异常等因素引起的肝生物化学指标异常；同时，建议患者通过无创瞬时弹性超声成像检测肝脏受控衰减参数和肝弹性值，定量化评估肝脏脂肪含量及肝纤维化程度，必要时行CT/MRI、甲胎蛋白、异常凝血酶原或肝活检检查排除严重进展期肝病。

3.1.2 肝外疾病评估 临床诊疗中应充分考虑血脂异常、血糖受损(包括胰岛素抵抗、糖耐量异常、糖尿病)、高血压和血尿酸异常、甲状腺功能等代谢异常性疾病的评估和诊断，常规评估心血管疾病和糖尿病发生风险。此外，临床医生需注意的是，评估MAFLD患者的心理健康状况十分必要，了解心理疾患，做相应心理状况评估、引导与关怀，并可能需要心理科医师协助诊治。

3.1.3 特殊人群的MAFLD疾病诊断评估 横断面研究表明，我国MAFLD女性患病率在45～55岁为18.8%，55岁以上增至27.8%，远高于45岁以下的女性人群(5.3%)；45～55岁女性患者进展脂肪性肝炎与肝纤维化的比例约占8.1%，55岁女性人群约13.2%，提示绝经后MAFLD患病率更高，且增加了MAFLD的进展程度[35]。应关注女性患者年龄、月经周期与卵巢功能，详细询问多囊卵巢综合征、子宫内膜异位、更年期综合征等疾病史，必要时详查女性激素全套和抗缪勒试管激素，避免绝经期女性患者身体骨组织流失；并针对育龄期妇女多囊卵巢综合征拟定干预治疗方案。

儿童MAFLD的全球发病率为5.5%～10.3%，其中肥胖型儿童占34%[36]。儿童MAFLD相较于成人具有更严重的病态细胞表型，且发病机制尚不明确；胰岛素抵抗、中心性肥胖、高血压和高概率的肝外疾病共病是儿童MAFLD的典型特征[37]。亚太肝病研究学会提示儿童MAFLD的管理包括治疗肝病本身，但更重要的是治疗并存的肥胖及相关合并症。生活方式干预仍是唯一的预防和治疗策略，其总体目标是提高儿童的生活质量，减少代谢、心血管和肝脏远期并发症的发生率[2]。

3.2 发挥中医诊治MAFLD的优势

3.2.1 以整体辨证治疗理念为指导 此次新发布的关于MAFLD的更名更加重视和关注肝外的与代谢相关的影响或者合并因素，也是从临床实际出发来认识和关注其多脏器、多因素的影响，意味着今后在类似疾病的临床干预上，应综合考虑多种致病因素导致的病理改变，并进行干预，在代谢相关性疾病的诊治上西医也逐渐趋同于中医学的“整体观点”、“辨证论治”的思想。而现代医学尚缺乏整体干预的手段，在代谢相关性疾病的诊治方面，出现多种药物同治，各顾各的情况，患者的依从性下降，疗效受限。此时，中医药的整体治疗理念显得尤为重要。

对于MAFLD的诊治干预，不仅要充分认识其自身疾病的独特特征，针对该病的具体表现，进行减重、降糖、消脂、保肝、抗炎、抗纤维化，或针对肝癖病每一阶段所表现的核心病机，分阶段治疗。

MAFLD发生早期，患者大多无明显的临床表现，常表现出“无症可辨”。一般通过B超、肝脏脂肪衰减指数，可发现该病的临床表现证据，可不需一定去寻求辨证论治，可借助有效协定方，综合现代中药药理学成果，选取中药靶向治疗。病程进展到中、后期，患者会出现胁肋隐痛、脘腹胀闷、食欲不振、倦怠无力、便溏、舌胖大，伴齿印等表现为肝郁脾虚、痰湿困脾、痰瘀互结、肝络瘀阻不通而胁痛的征象。少数患者可有臌胀、下肢浮肿及蜘蛛痣等征象，此为气滞水停，痰瘀化毒，毒损肝络所致。此时，需要把MAFLD放到代谢综合征的整体背景下去考虑，即将该病放在代谢综合征(脾瘅病)的大背景下进行整体防治，整体调整患者的体质和病理状态，结合具体并发症疾病进行靶向干预治疗，从而能发挥更佳的疗效。

3.2.2 关口前移(减重)的中医施治 MAFLD往往与肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱、高血压、高尿酸血症等并见，因此，治疗除调节肝脏代谢能力外，减轻体重从而缓解胰岛素抵抗是关键环节。从肥胖减重入手可使本病的防治关口前移，关注脂肪肝健康从关注体重开始。当代患MAFLD之人，脾胃多“盛”，长期大量膏粱厚味、饮酒无度，贪凉食冷，脾胃运化失常，致中满内热，六郁交织，浊、痰、瘀、毒，耗气伤脾。所以，益气健脾消导，除湿消浊化痰，为其正治，改变不良生活方式为治本之法。

脾瘅之人常因食郁、气郁导致肝失疏泄，脾失健运，痰湿内生，膏脂聚于肝脏而成，“郁”“膏”是导致肝癖病发生的根本，开畅气机、消膏化浊是早期治疗的重要治则，用药以苦清降，以辛开郁。方常用大小柴胡汤、小陷胸汤、泻心汤类方以及防风通圣散、二陈汤等。除针对肝癖病的特点局部用药外，还应根据整体情况调理中焦脾胃，补脾益气，祛除痰湿，补气虚常用健脾益气，且祛湿也需健脾，治疗当以补虚泻实为原则。健脾益气补的为脾胃之虚，泻实泻的为痰浊、水饮、淤血、气滞的病理之物，临床常用祛湿化痰，结合行气、利水、消导、通腑、化瘀之法，祛除体内病理性痰浊、水饮、瘀血、膏脂，最终实现“肥、糖、脂、压”整体同调。

3.2.3 中医理论下的饮食指导 合理的饮食习惯，均衡的营养结构，也是MAFLD(肝癖)病干预的重要因素环节。如《素问》云“谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也”，饮食节制，才能保养身体，强健脾胃，使精微物质转化正常，机体健康。根据中医对肥胖症和肝癖疾病的认识，除了运用中药药物干预之外，临床对于患者饮食的干预、饮食处方的制定，也应遵循和根据疾病的中医病机、患者中医体质、食材的性味属性而进行干预指导。首先明确患者的中医体质情况(可以进行中医体质辨识)，针对性地选用一些药食同源的食材来进行饮食处方的制定和对其他治疗方法的补充，既起到了食的作用，又发挥了药的作用，既不存在毒副作用的问题，又能让患者在改善其相关症状的同时能达到减重、减脂的效果。

4 结语

MAFLD(肝癖病)多与代谢综合征合并出现，以过食肥甘、久坐少动等原因引起的肥胖为基础，西医生理学常与胰岛素抵抗关系密切，多数合并由高脂血症、糖尿病、高血压病等多种代谢性疾病的一种或多种。仝小林团队[34]认为“中满内热”可作为代谢综合征合并MAFLD(肝癖病)的核心病机，发病与肝、脾密切相关，把“脾瘅”理论作为整体治疗代谢综合征合并MAFLD(肝癖病)的理论基础，以行气开郁、消膏化浊为基本治则，把中医整体治疗的优势与现代药理研究有机结合，“肥、糖、脂、压”同调，有很强的临床指导意义。同时在“治未病”理论下，指导MAFLD(肝癖病)的防治将关口前移，基于中医理论下“态靶论治”，健康饮食指导，达到减重、减脂、降糖的目的，防止其进展为肝纤维化、肝硬化等疾病，为中医药治疗代谢综合征及其相关疾病提供了新的思路。