固体制剂连续生产时限清洁验证

摘要：清洁验证是基于对产品质量和对患者的影响的风险分析，如何做好共线产品的清洁验证尤为重要，而在我们是实际生产中，不可能每批进行大清洁，故需要对其连续生产的时限进行清洁验证。现以固体制剂为例，阐述连续生产时限清洁验证，需要进行哪些工作。

关键词：大清洁;小清洁;连续生产时限;活性成分;微生物;清洁剂;消毒剂

1 清洁验证的风险评估

O：发生的可能性（1代表最低，5代表最高）   D：发现的及时性（1代表立即发现，5代表无法发现）

S：严重程度（1代表最低，5代表最高）       RPN：O×D×S（低风险：1-8;中等风险：9-36;高风险：37- 125）

2 先决条件确认

（1）验证实施人员已经培训

（2）验证所需文件为现行版确认

（3）用于完成清洁验证的分析方法及取样方法的已经进行了确认

（4）清洁验证用分析仪器确认均经过确认且在有效期内。

3 待验证设备确认

3.1 待验证的设备、容器具确认

3.2 待验证设备难清洁部位确认

3.2.1 取样部位选择最难清洁部位，最难清洁部位的选择按以下原则：

a表面不规则、不平整;b表面材质相对不光滑;c空間受限，清洁难以触及;d清洁剂最难接触到;

3.2.2 待验证设备、容器具取样部位确认

3.3 设备难清洁部位照片

4、可接受标准

4.1 目视可接受标准：

（1）小清洁标准：设备外表面洁净、无粉尘，内表面目视无明显物料堆积。

（2）大清洁标准：设备、容器具表面洁净、无可见残留。

4.2 擦拭取样：

（1）活性成分残留限度：1.45μg/cm

（2）微生物限度可接受标准：需氧菌、霉菌和酵母菌总数不超过2cfu/cm2。

4.3 淋洗水取样：

（1）活性成分残留限度计算：计算公式：SAL=1.45×被淋洗设备部件面积/淋洗用体积

A.双立柱提升料斗混合机烧结滤芯淋洗法残留限度计算：在最后一次清洁结束后，将1支滤芯放在不锈钢桶内，用750ml纯化水淋洗，取淋洗水约20ml;1.45×565.2/750=1.09μg/ml。

（2）淋洗水微生物限度：需氧菌总数不得超过100cfu/ml。

5 验证实施

5.1 清洁过程确认

（1）对连续三个生产周期的清洁过程进行确认。

（2）操作间内全部设备生产结束后50小时后进行清洁操作。

（3）设备清洁方法：

活性成分片生产线上的各设备连续生产同一品种6天（6天内连续生产不超过24批），批次间按各设备清洁SOP中的小清洁方法进行小清洁，在连续生产6天结束或连续生产24批产品结束（以先到为准），存放50小时后按清洁SOP规定的大清洁方法进行清洁，干燥后按SOP进行消毒。

（4）清洁用溶剂：

清洁剂：饮用水、纯化水

消毒剂：75%乙醇溶液擦拭（内表面）

（5）清洁记录：填写岗位设备、容器具清洁消毒记录，大清洁后填写请验单

5.2 清洁效果确认

（1）批间小清洁效果确认

①表面目视检查：设备清洁结束后，进行目视检查。填写批间小清洁目视检查记录。

（2）大清洁效果确认

①表面目视检查：设备清洁干燥、消毒结束后，进行目视检查。

②擦拭取样原则：活性成分残留与微生物限度取样不可以在同一部位重复擦拭。

③活性成分残留棉签擦拭法取样：设备干燥结束，表面目视检查合格后，用棉签在取样位置按取样要求擦拭，活性成分残留取样面积10cm*10cm，若受取样位置面积所限无法按照上述要求取样，则在取样记录中记录取样面积。

④活性成分残留淋洗水法取样：按照取样部位淋洗水体积要求进行淋洗，使用量筒量取淋洗水约20ml倒入锥形瓶中。

⑤活性成分残留淋洗水法取样：使用量筒量取淋洗水约20ml倒入锥形瓶中，淋洗体积见4.3.1。

⑥微生物限度棉签擦拭法取样：用灭菌棉签在取样位置按取样要求擦拭，微生物限度取样面积5cm*5cm，若受取样位置面积所限无法按照上述要求取样，则在取样记录中记录取样面积。

⑦微生物限度淋洗水法空白对照取样：取用来清洁的用水点的纯化水约20ml为空白对照。

微生物限度淋洗水法空白对照取样：取一洁净不锈钢桶，使用前用纯化水润洗一遍倒出清洗水，向不锈钢桶内放入约750ml纯化水，再将桶内纯化水倒入灭菌锥形瓶中约20ml。

微生物限度淋洗水法取样：滤芯干燥后，将取完对照样品的不锈钢桶内放入滤芯，用约750ml纯化水淋洗，取出滤芯，再将桶内纯化水倒入灭菌锥形瓶中约20ml。

（3）取样工具：分别描述活性成分残留、微生物限度取样用工具。

（4）注意事项：微生物限度与活性成分残留取样擦拭位置不得重叠。

（5）样品编号原则：B3（代表厂房）+生产线编号-（验证次数）–C（活性成分残留）/ W（微生物限度）/K（对照）+两位流水号

①样品编号表

②取样记录：填写大清洁取样记录

③检测方法：按经验证的方法进行检测。

④检测报告：填写微生物限度检测结果报告及活性物质残留检测结果报告。

6、偏差管理：

验证过程中发生的偏差按照《偏差处理管理规程》执行。将验证过程中发生的所有偏差进行汇总形成偏差清单，并注明解决日期。

7、变更控制：

验证过程中发生的变更按照《变更管理规程》执行。将验证过程中发生的所有变更进行汇总形成变更控制清单。

结束语：

通过连续生产时限清洁验证，确定了在连续固定时间内生产某一产品的批次，确定了生产结束待清洁时限，确定了小清洁及大清洁的方法、标准。

参考文献：

[1]朱碧瑜.固体制剂生产设备的清洗验证[J].中药材，2001（1）：55-56.

作者简介：赵艳红（1975—），女，汉族，辽宁沈阳人，本科，药企生产负责人，远大生命科学（辽宁）有限公司，主要研究方向为产品工艺、产品生产过程管控、产品质量标准。