抗结核药物的药物相互作用与合理用药

雷有峰

摘 要 结核病已成为全球范围内死亡率最高的传染性疾病。我国结核病患者数在全球位列第二。全面掌握抗结核药物的药物相互作用非常重要，可提高此类药物的合理用药水平。本文概要介绍一、二线抗结核药物的作用机制和药物相互作用，并就抗结核药物的合理用药提出了几点建议。

关键词 抗结核药物 药物相互作用 合理用药

中图分类号：R978.3； R969 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）21-0016-03

Interaction and rational use of antituberculosis drugs

LEI Youfeng

（Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Tuberculosis has become the deadliest infectious disease worldwide. The number of tuberculosis patients in China ranks second in the world. It is very important to fully understand the interaction of antituberculosis drugs， which can improve the level of rational drug use. In this paper， the mechanism of action and drug interaction of first- and second-line antituberculosis drugs were briefly introduced and some suggestions on their rational use were proposed.

KEy wORDS antituberculosis drugs； drug-drug interactions； rational use of drugs

根據WHO《2019年全球结核病报告》[1]，2018年全球共有潜伏性结核分枝杆菌（以下简称“结核杆菌”）感染者约17亿人，截至2018年底已发现有1 000多万结核病患者。全球有30个结核病高负担国家，我国也是其中之一，结核病患者数位列全球第二，同时也是全球27个耐药肺结核严重流行的国家之一，每年新发耐药肺结核患者约12万人，其中广泛耐药肺结核患者近0.9万人。造成结核病耐药的最主要原因是对结核病治疗的不规范，如联合用药的不合理、不恰当，二线抗结核药物的使用不当，以及新的抗结核药物的研发严重滞后等。异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等是结核病的常用治疗药物，但现结核杆菌对这些药物都已出现耐药现象[2]。对结核病，一经确诊就应予以及时治疗，合理的药物治疗是阻断结核病传播的有效措施，也是最终治愈疾病的根本保障。

根据抗结核药物的特性、安全性和临床疗效，WHO将抗结核药物分为一线和二线药物，应首选一线抗结核药物治疗结核病，而二线抗结核药物由于不良反应较大、疗效不甚明显，主要用于对一线抗结核药物已产生耐药的结核病治疗。

1 一线抗结核药物的药物相互作用

1.1 异烟肼

异烟肼为肝脏细胞色素P450（cytochrome P450， CYP）抑制剂，其属前体药物，需在体内经过氧化氢酶/过氧化物酶激活，激活后的产物能干扰分枝菌酸的合成，从而产生抗菌作用[3]。异烟肼与含多价金属离子的药物如三硅酸镁、氢氧化铝、硫酸亚铁等会在胃肠道内形成螯合物，从而影响吸收，降低疗效，故应避免同时服用；与维生素B6会发生缩合反应，从而降低疗效，故也不可同时服用[4]。异烟肼可使苯妥英钠和哌替啶在体内失去活性，毒性反应增强；还可抑制卡马西平、口服抗凝药物的代谢，使它们血药浓度升高而出现毒性反应[4]。异烟肼与糖皮质激素联用时，异烟肼在肝内的代谢和排泄增加，致使血药浓度下降而影响疗效[4]。

1.2 利福霉素类药物

利福霉素类药物包括利福平、利福喷丁和利福布汀，它们均是CYP3A4强诱导剂。其中，利福平的抗结核杆菌作用最强，其能通过特异性地抑制结核杆菌DNA依赖的RNA多聚酶而干扰mRNA合成，从而影响结核杆菌的生长和繁殖，最终导致结核杆菌死亡[5]。利福霉素类药物与三唑类抗真菌药物存在严重的药物相互作用，故这两类药物不可联用；与华法林、地高辛、降血压药物等心血管疾病用药和磺酰脲类降血糖药物也存在明显的相互作用，联用时须动态监测患者的血压和血糖水平[6]。利福平与抗癫痫药物（如苯巴比妥、苯妥英等）、辛伐他汀联用会使这些药物的血药浓度显著下降，甚至丧失疗效[7]。

1.3 乙胺丁醇

乙胺丁醇是一种阿拉伯糖类似物，其能通过抑制阿拉伯糖基转移酶而阻断阿拉伯糖基被整合至结核杆菌细胞壁中，从而干扰细胞壁的生物合成，破坏细胞壁的整体结构，最终导致结核杆菌死亡[8-9]。乙胺丁醇与乙硫异烟胺联用会增加不良反应；含氢氧化铝的抗酸剂因可抑制乙胺丁醇的吸收，故建议在服用乙胺丁醇后至少4 h后再服用抗酸剂[10]。乙胺丁醇与氨基糖苷类抗生素等神经毒性药物联用会使神经毒性叠加，大大提高视神经炎或周围神经炎的发生概率[10]。

1.4 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺又名异烟酰胺，其为烟酰胺类似物，能通过被结核杆菌细胞内的吡嗪酰胺酶代谢成吡嗪酸，从而干扰结核杆菌代谢，最终导致结核杆菌死亡[11]。吡嗪酰胺在酸性条件下的结核杆菌杀灭作用最显著，在中性或碱性环境中则几乎没有抗菌活性[12]。吡嗪酰胺与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒或磺吡酮联用时会使血尿酸水平升高，从而降低这些抗痛风药物的疗效；与烟酰胺联用会增加不良反应[13]。吡嗪酰胺与环孢素联用时会使环孢素的血药浓度下降，故此两药联用时需监测它们的血药浓度，以调整药物剂量；与利尿剂、小剂量阿司匹林或烟酸等联用可加重尿酸潴留[14]。

1.5 链霉素

链霉素属于氨基糖苷类抗生素，其能通过与结核杆菌RNA结合，从而干扰结核杆菌蛋白质合成，破坏结核杆菌细胞膜的完整性，最终抑制或杀灭结核杆菌[15]。链霉素与红霉素、氯霉素、万古霉素、顺铂、阿司匹林、吲哚美辛、氯喹、呋塞米、碱性药物（如碳酸氢钠、氨茶碱等）、甘露醇、两性霉素B、黏菌素、多黏菌素、头孢菌素类抗生素或其他氨基糖苷类抗生素联用或先后使用时的毒性反应增加；与神经肌肉阻滞药（如肌肉松弛剂、全身麻醉药、安眠药等）联用可导致呼吸麻痹、呼吸停止；与口服抗凝药物联用，会增强抗凝药物的抗凝作用[14]。

2 二线抗结核药物的药物相互作用

氟喹诺酮类药物的药物相互作用弱，服用1 ～ 3 h后起效，但它们与制酸剂或含有金属离子的药物联用时吸收会减少，故在与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或铝碳酸镁等药物联用时，服药时间应间隔2 h以上[16]。丙硫异烟胺为异烟酸衍生物，主要用于初治失败的结核病治疗。丙硫异烟胺单独使用极易导致耐药性，与乙硫异烟胺存在交叉耐药性，但与异烟肼一般无交叉耐药性，且对耐氨基糖苷类抗生素和异烟肼患者仍有效[2]。卡那霉素因耳毒性、肾毒性等而不宜长期使用，现已被第三代氨基糖苷类抗生素阿米卡星所替代。美国胸科学会将阿米卡星列为耐多药结核杆菌感染的主要治疗药物，但因阿米卡星的血药浓度较低，故实际使用时应根据患者状况适当调整剂量，避免出现疗效不理想或耐药现象[17]。需注意的是，阿米卡星长期使用可使患者视神经受损。卷曲霉素为多肽类抗生素，用药后能在短时间内达到有效血药浓度，迅速杀灭结核杆菌，且导致耐药的可能性也较阿米卡星低[18]。卷曲霉素可与其他抗结核药物联用，疗效显著，且其对耐氨基糖苷类抗生素的耐药菌株仍有效，是复治、难治和耐多药结核病的首选用药[2]。不过，若使用不当，卷曲霉素也可导致患者出现听力减退、蛋白尿和低钾血症[19]。

氨硫脲能阻止结核杆菌核酸的产生，且与结核杆菌感染患者体内的铜离子结合后会形成一种活性复合物，由此抑制结核杆菌耐药性基因的激活，降低其耐药发生率[20]。帕司烟肼是异烟肼和对氨基水杨酸的化学结合物，不良反应小，耐药发生率低，主要通过阻止异烟肼乙酰化来延长异烟肼在体内的作用时间，从而增强疗效，临床上用于各类结核病的治疗，亦用于长期使用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂所引发的结核杆菌感染或复发的治疗[11]。利奈唑胺是一种人工合成的噁唑烷酮类抗生素，其不会影响肽基转移酶活性，具有较强的组织穿透性，且不良反应较少，临床上最早用于革兰阳性球菌感染所导致的感染性疾病治疗[21]，被《热病：桑德福抗微生物治疗指南（新译第48版）》推荐用于耐多药肺结核的治疗[22]。利奈唑胺具有单胺氧化酶抑制活性，与肾上腺素能药物同服可引起可逆性血壓升高；与5-羟色胺能药物联用，应注意5-羟色胺综合征的发生。但利奈唑胺与华法林、苯妥英、氨曲南、庆大霉素和右美沙芬等均无药物相互作用[15]。

3 抗结核药物的合理用药

3.1 坚持早期、联合、规律、适量和全程的化疗原则

结核病治疗常常采用联合用药的方法，即合理使用两种或两种以上的抗结核药物进行治疗，协同作用，增强疗效，同时减少耐药现象的发生，达到最佳的治疗效果。当结核杆菌产生耐药性后，就要重新设计治疗方案，此时依然需要联用两种或两种以上的抗结核药物，以增强疗效，减少耐药现象的发生，并将不良反应控制在患者可耐受的范围内。在联合用药过程中，药师应及时对患者进行用药监护和指导，让其知晓治疗方案和服药方法，以及联合用药时需注意的问题和相关禁忌[23]。例如，在服用异烟肼、利福平、利福喷丁时，为了达到有效血药浓度和最佳疗效，要提醒患者空腹服用；在服用异烟肼、吡嗪酰胺后，为了避免肝损害，要告知患者定期接受肝功能检查；在服用异烟肼时，应尽量避免与含有铝、镁、钙的制剂和食物同服，以免影响异烟肼的吸收。此外，在服药期间，为了避免发生更多的不良反应，建议不饮酒、不喝茶等。

3.2 规范用药期限，提高治疗效果

对于结核病治疗，应根据患者病情制定个体化的治疗方案，规范用药期限，以保证达到最佳的治疗效果。肺结核的标准治疗包括2个月的异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四联疗法，以及随后4个月的利福平和异烟肼治疗。肺外结核病和播散性结核病治疗则需要更长期的用药：淋巴结结核，6个月；关节或骨结核，9个月；中枢神经系统结核，12个月。对于单耐利福平或异烟肼的肺结核患者，可以氟喹诺酮类药物（莫西沙星、左氧氟沙星等）替代，并延长治疗时间。耐多药结核病患者应在专科医院接受治疗[24]。

3.3 客观认识药物不良反应，坚定疾病治愈的信心

对于药物不良反应，药师应在开始治疗前即向患者说明相关事宜并予以正确的指导（如服用利福平后粪便会呈现红色等），避免因不良反应而使患者产生恐慌心理，进而自主停药，导致治疗效果不理想。药师在对患者进行用药监护和指导过程中，要提醒患者注意自己身体的变化情况，并督促其定期接受肝和肾功能、血象、视力和听力等检查，及时发现和解决问题，积极疏导患者的消极情绪，让患者能够客观、正确地认识药物不良反应，坚定疾病治愈的信心。

在接受异烟肼、乙胺丁醇、利福平和吡嗪酰胺四联疗法的患者中，约4% ～ 9%的患者会出现严重不良反应，此时需要更改治疗方案。不过，大多数患者的不良反应程度较轻微，如胃肠道反应（恶心、呕吐）、皮疹等。约2.4%的患者出现严重肝损害（肝转氨酶水平升高至正常范围上限的3 ～ 5倍以上），须暂停治疗[25]。对于这些患者，可待其肝转氨酶水平恢复正常后，再逐一重新开始服用4种抗结核药物，从而识别出造成患者肝损害的药物并予以替代。乙胺丁醇可致患者出现罕见的视神经瘤（发生率<1%），建议患者每隔4周接受1次眼科检查。使用异烟肼治疗的某些患者（如吡啶醇缺乏症、存在明显的多发性神经病变和处于妊娠期的患者等）易发生神经病变，可通过加服吡啶醇50 mg/d来预防[26]。吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的排泄，使尿酸水平升高，导致痛风发作，此时需对症治疗[22]。只有在患者肾衰竭的情况下，吡嗪酰胺才需调整剂量[27]。

4 结语

目前，我国结核病患者数呈每年递增的趋势。结核病严重危害人类的生命健康，是全球主要的传染病死因之一[28]。结核病是一种慢性病，其治疗用药复杂、周期长，且易产生耐药性。我国结核病住院患者平均每日使用抗结核药物达5种之多，不合理用药问题较突出。因此，全面掌握抗结核药物的药物相互作用情况非常重要。医师和药师应加强合作和交流，药师需下病房参与病例讨论、处方分析等活动，并通过线上、线下多种途径提供抗结核药物的最新研究进展和合理用药的相关知识，使更多的医师认识到合理用药的重要性，不断完善和提高合理用药水平，制定最优治疗方案，提高治愈率和减少继发耐药。在结核病治疗中，建议尽可能使用复合制剂，预防单一用药或其他不合理用药所导致的耐药结核病的发生，同时提高患者的治疗依从性，提高治疗效果。

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