骨质疏松与血尿酸相关性研究进展

陈 俏，于晓华

(1.中国医科大学，辽宁 沈阳 110122；2.辽阳市中心医院 内分泌科，辽宁 辽阳111000)

骨质疏松症(osteoporosis, OP)发病率、致残率和病死率高，已经成为我国重大的公共卫生问题。目前全球大约2亿人患有OP，我国50岁以上人群OP患病率男性达14.4%，女性高达20.7%[1]。OP不仅导致中老年人骨折，其并发症(如褥疮、肺炎、泌尿系感染等)严重影响患者生活质量，增加其死亡风险。然而，由于患者对该病的认知率低，往往骨折后才发现患病，且绝大多数诊断依靠骨密度(bone mineral density, BMD)测定，存在较高的漏诊、误诊率，使得OP的诊疗现状并不理想[2]。血尿酸(uric acid，UA)在代谢降解过程中，可通过氧化平衡机制或直接作用于骨代谢相关细胞等途径，与OP产生密切关联。目前国内外对OP及血UA的相关性仍存在争议，本文回顾了OP发病机制，描述了血UA生理功能，并试图发现血UA水平与OP之间的规律，为临床OP的诊治提供参考。

1 OP发病机制的新认识

1.1氧化应激(oxidative stress, OS) OS反映了活性氧(reactive oxygen species, ROS)的全身性氧化能力和系统解毒及修复能力之间的不平衡。OS在内源性因素(炎症、代谢异常)和环境因素(污染、吸烟)等刺激下经氧化磷酸化过程产生过多的过氧化物和自由基，导致毒性效应进而破坏细胞成分，从而影响骨重塑[3]。机制上，OS可以激活破骨细胞(osteoclast, OC)分化，增强骨吸收。研究表明将过氧化氢(H2O2)加入人骨髓单核细胞培养物中，观察到OC的数量和活性显著增加[4]。最新研究发现，过量ROS通过调节PI3K/Akt和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信号通路，诱导软骨细胞凋亡[5]。此外，次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统生成的H2O2也会抑制关节软骨细胞的生长，使软骨完整性丧失。

1.2维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)基因多态性 VDR是一种参与钙磷代谢的核转录因子，在调控多种靶基因、细胞分化及生长、免疫反应及炎症中发挥作用。VDR在骨代谢中可促进骨钙素合成，促进成骨细胞(osteoblast, OB)分泌骨生长因子，但骨髓干细胞上的VDR同时也能促进骨髓基质细胞分化为OC。VDR由维生素D受体基因(vitamin D receptor gene, VDGR)表达，VDGR包含多个与骨代谢相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)表达位点，如ApaI、Fokl等[6]。理论研究表明，ApaI多态性会影响mRNA的稳定性，从而导致维生素D的生物学功能发生变化[7]。Marozik等[8]对绝经后妇女研究发现，OP组携带ApaI CC基因型(36.9%)显著高于正常对照组(22.1%)，认为VDGR多态性与绝经后骨质疏松风险相关。另外，VDR调控维生素D的许多生化功能，已证实维生素D缺乏易导致骨量流失甚至骨骼畸形[9]。

1.3免疫淋巴细胞 除介导免疫耐受外，T淋巴细胞和B淋巴细胞在调节骨细胞发育、骨转换及骨病的发病机理中也同样起重要作用。调节性 T 细胞(regulatory T cell, Treg)属于T淋巴细胞的亚群之一，生理条件下，CD3+/CD4+/CD25+Treg能够抑制OC的形成与分化，降低OC活性[10]。与T细胞不同的是，研究显示B细胞分泌的抗OC生成因子骨保素(osteoprotegerin, OPG)可占总骨髓产生量的60%以上，可以直接参加骨吸收的调节[11]。然而，炎性状态下活化的 T 细胞和 B 细胞分泌包括核转录因子受体的配体激活剂(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL)，白细胞介素-17A，和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等在内的促OC生成因子，从而促进骨丢失[12]。

2 血UA的生理功能

血UA是一种杂环有机化合物，其化学式为C5H4N4O3，分子量为168Da。UA的产生与细胞代谢分解的核酸及多种酶相关。首先，腺嘌呤核苷和鸟嘌呤核苷可被嘌呤核苷酸磷酸化酶进一步转化为次黄嘌呤和鸟嘌呤，其次两者分别经黄嘌呤氧化酶、鸟嘌呤脱氨酶作用生成黄嘌呤，最后黄嘌呤再次被黄嘌呤氧化酶氧化生成UA。其中，3种尿酸盐转运蛋白GLUT9/SLC2A9，URAT1/SLC22A12和ABCG2/BCRP在UA的调节过程中起重要作用。最新研究发现，ABCG2遗传变异及功能障碍会降低肠道UA排泄，增加高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)患者痛风风险[13]。

2.1血UA在人体中氧化、抗氧化功能 血UA在人体中的氧化能力体现在可以直接增加还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性，刺激细胞内超氧化物的产生[14]，同时过多的UA刺激细胞内OS，进而导致骨量流失增加。血UA的抗氧化性则体现在以下两点：一方面，生理条件下的UA 是人体血浆中主要的抗氧化剂之一，可清除血清中60%以上的自由基，可通过清除组织中过多的ROS以及启动组织修复等作用，保护细胞避免氧化损伤。另一方面，UA作为一种铁螯合剂，能够减少铁离子催化的OS反应[15]。氧化和抗氧化之间的不平衡会影响骨骼重塑并导致OP，因此，血UA在人体中存在的氧化、抗氧化双重作用，可能通过相关途径对OP产生影响。

2.2血UA对维生素D代谢和免疫功能的影响 研究表明UA可直接抑制HUA大鼠近端肾小管维生素D的表达，降低其含量，其理论机制可能是UA通过抑制1-α羟化酶蛋白的表达来抑制 1-α羟化酶的活性，而1-α羟化酶的抑制导致较低的维生素D水平[16]。另一项研究对慢性肾脏病3a-5期患者进行3个月的随访发现，血UA与维生素D之间存在负相关[17]，高UA水平诱导的维生素D缺乏可能导致骨量流失。UA对免疫细胞的作用则体现在可以调控Treg /Th17细胞的分化以及诱导Th1细胞介导的免疫应答[18]，并激活CD8+T细胞[19]。另有研究表明尿酸盐晶体可引发B细胞受体信号转导，从而诱导B细胞增殖[20]。因此UA可能通过影响免疫细胞功能间接影响骨量平衡。

2.3血UA对骨代谢相关细胞的生理功能 血UA对OC、OB、骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)、软骨细胞分别有不同的作用。Ahn等[21]研究了在RANKL存在时，使用不同剂量UA(59.5～595.0 μmol/L)处理OC前体，发现 UA以剂量依赖性方式显著抑制其生成，认为UA具有骨保护作用。另外，血UA可通过激活生长转化因子(transforming growth factor, TGF)-β1/Smad信号通路来促进OB增殖分化[22]。国内学者孙文婷等[23]在UA对骨代谢作用机制的研究中指出，UA有促进BMSCs增殖和成骨分化的作用。此现象的理论机制可能是UA促进了Wnt/β-catenin信号通路以及促进核心结合因子α1(Cbfα1/Runx2)的高表达[24-25]。最新研究显示，生理浓度的可溶UA能够减少软骨细胞损伤，其理论机制为通过抑制TNF-α和白细胞介素-1β介导的蛋白多糖的释放，从而抑制了软骨破坏性酶活性[26]。上述研究证明，血UA能够通过各种途径作用于骨相关的多种细胞，可能对骨骼形成产生有益影响。

3 血UA：OP的“双刃剑”

3.1骨保护作用 国内外对健康体检及青少年人群的血UA与BMD相关性进行了研究。在对印度健康体检人群[27]调查中发现，BMD在血UA>321.3 μmol/L的所有骨骼位点显著高于UA≤321.3 μmol/L，分析UA与各骨骼部位的BMD呈正相关，并且在控制年龄和生活方式因素后相关性仍然显著存在。美国学者Pan等[28]则分析了12～19岁青少年血UA与总BMD之间的关系，在调整混杂因素后发现血UA与多元线性回归模型中的总BMD正相关，与伊朗学者研究结果一致[29]，并按性别、年龄和种族分层进行亚组分析，发现两者相关性在女性少年、16～19 岁男性少年和其他种族中呈倒U型曲线，推测UA与总BMD之间的相关性可能因性别而异。

随着年龄增长及雌激素水平下降，绝经后女性OP多发，已成为国内外研究重点话题。韩国一项对健康7 502名绝经后妇女横断面研究[30]，将血UA按四分位数法分成4组(<226.1；226.1～261.7；261.8～297.5和>297.5 μmol/L)，发现与UA水平最高四分位数的参与者相比，四分位数最低组患OP的概率要高出40%，而在调整多个混杂因素后，血UA水平与所有部位BMD呈正相关，与意大利的研究结果一致[31]。在国内的相关报道中，查敏等[32]对绝经后妇女进行研究发现BMD随血UA升高呈现上升趋势，高血UA是骨量减少及OP的保护因素。因此可以推测，血UA在绝经后妇女的骨骼健康方面有益。

OP是2型糖尿病的并发症之一，2型糖尿病患者的血UA与BMD似乎呈正相关(不论性别)，这在临床曾被多次报道。井源等[33]在控制影响BMD的多个变量后发现两者正相关，血UA是2型糖尿病患者OP的保护性因素，并推测对于此类患者可以将血UA控制在正常范围下偏高水平。魏婷等[34]得出类似结论，甚至描绘出血UA与BMD的受试者工作特征曲线，提示UA对OP有预测价值。在另一项针对1 562例2型糖尿病患者临床骨折的横断面研究中[35]，研究者在调整年龄、体重指数、糖尿病病程等相关混杂因素后发现，临床发生骨折患者的血UA水平较未发生骨折患者低，也间接证明了以上观点。

在对健康体检人群、绝经后女性及2型糖尿病患者相关研究的分析中，可以推测血UA对骨代谢起到骨保护作用，从而升高BMD及降低OP发生率。可能有以下两方面：一方面，血UA在体内具有抗氧化能力，能够减少自由基产生及OS形成，而OS已被证实可以削弱骨重塑，是OP的致病因素之一，因此推测血UA可能通过抗OS来保护骨骼，预防骨量减少及OP。另一方面，血UA也可以直接作用于多种骨代谢相关细胞，能够抑制OC及其前体细胞ROS的生成、通过多种信号通路促进OB和BMSCs增殖分化、减少软骨细胞损伤等途径来维持骨量。

3.2骨损伤作用 当人体内血UA异常增多，超过正常范围水平，会导致HUA及痛风，此时UA则成为OP的危险性因素。Mehta等[36]研究了65岁以上的社区成年人，在调整一些协变量后，发现HUA可使男性发生髋部骨折的风险增加60%。哈佛医学院研究者对103 799名女性进行14年腕部骨折随访及22年髋部骨折随访研究发现，痛风史可使发生髋部骨折的风险增加38%，但与腕部骨折风险无明显相关性[37]。另一项配对队列研究将受试者分为痛风组(n=36 458)和非痛风组(n=71 602)，经过8年随访后描绘出Cox 模型，显示痛风组中OP的发病率较非痛风组增加了1.2倍，进而得出痛风会增加未来患OP风险的结论[38]。以上研究表明，HUA和痛风可能导致OP。

HUA及痛风导致OP的原因可能有以下几点。①血UA升高到一定水平则转变为氧化剂产生OS，并与UA诱导的炎性细胞因子一起，刺激OC活性并抑制OB功能，导致OP产生。②尿酸盐结晶在关节周围沉积引起的急性炎症发作，对骨骼的机械刺激减弱，导致骨形成减少[39]，同时过高的血UA增加血液黏度影响骨骼血供，损伤骨骼血管的内皮功能，产生骨量流失。③研究发现血UA与甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)呈正相关[40]，且高UA会抑制维生素D的表达，因此推测HUA诱导的甲状旁腺功能亢进和维生素D缺乏可进一步加重血UA相关骨丢失、增加骨折风险。

3.3降UA治疗对OP的影响 HUA及痛风是OP的危险因素，然而降UA治疗是否会对OP产生影响，临床上研究较少，且结论尚不明确。Tzeng等[41]进行了一项全国人群的回顾性队列研究，经过11年的随访发现，与未接受降UA治疗的痛风患者相比，接受降UA治疗的痛风患者的骨折风险降低了28%，证明降UA治疗对OP有益。然而Sultan等[42]调查了发生痛风的31 780例患者并随访多年，将接受6个月以上降UA治疗的痛风患者作为暴露组，将分别按照年龄、性别随机匹配的无痛风或未降UA治疗人群作为对照组，并使用Cox回归模型计算了骨折的风险比，发现在诊断出痛风后的一年内，接受和未接受至少 6个月降UA治疗的患者长期骨折风险没有显著差异(HR=1.01，95%CI=0.84，1.22)。中国研究者同样未发现降UA治疗与骨折风险相关[43]。因此，关于HUA及痛风患者降UA治疗是否对OP有益，目前仍存在争论。

4 小结

血UA对维持骨代谢平衡起重要作用，与OP之间密切相关。正常水平下的血UA通过其自身抗氧化能力或直接作用于骨代谢相关细胞，对OP起到保护作用；然而血UA过高引起的HUA及痛风，则通过引起OS、减弱骨骼机械刺激、影响骨骼血供和诱导维生素D缺乏及甲旁亢等途径成为OP的危险性因素。越来越多的证据表明将血UA保持在正常范围下的偏高水平似乎更有益于维持骨量，然而其具体范围仍不明确，降UA治疗对OP是否有益仍有争论。因此，仍需要更严谨的实验设计及更大样本量的前瞻性临床研究进一步明确血UA水平的平衡点，并在未来对OP患者的筛查中加强对血UA的监测，在临床治疗中一昧单纯降低血UA水平似乎并不是明智的选择。