成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊疗

曹欣欣

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 血液内科，北京 100730)

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)是一种朗格汉斯细胞样细胞在全身各组织内异常积聚(对骨、皮肤、肺、垂体)而产生一系列临床症状的炎性髓样肿瘤性疾病[1]，其临床表现多种多样，可从单一系统的无痛性病变到全身多系统甚至致命性疾病，确诊依赖于病理活检。据报道，LCH的发病率为3～5/百万，多见于3岁以下的儿童，成人的发病率低于1～2/百万[2-3]。

1 发病机制

研究者关于LCH的疾病本质是肿瘤还是炎症一直存在争论。LCH细胞的免疫表型与皮肤朗格汉斯细胞相同，因此曾被认为来自于皮肤朗格汉斯细胞的恶性转化，但LCH细胞的转录特征与皮肤朗格汉斯细胞完全不同，而是更接近于髓样树突细胞[4]。2010年，研究发现在超过50%的LCH病变中存在BRAFV600E突变[4]，随后的一系列研究也证实此发现[5-11]。BRAF是RAS-RAF-MEK信号转导途径的中心激酶，BRAFV600E为确定病理性LCH细胞的来源提供了关键的生物标志，并且确定LCH是一种肿瘤性疾病。随着MAPK通路的复现性突变在LCH病灶的检出[12-14]，也为进一步研究LCH细胞的起源提供了分子标记。有研究证明，LCH组织细胞起源于骨髓CD34+造血干细胞或由其下游细胞分化而来的树突细胞，而不是皮肤的朗格汉斯细胞[15]。因此，目前认为LCH是一种以MAPK信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，属于炎性髓系肿瘤。

2 临床表现

2.1骨 约30%～50%的成人LCH患者发生溶骨性病变，任何骨性部位均可受累，其中颅骨和牙周骨受累最常见，其次是轴向骨和近端四肢骨[16-17]。其病灶数量可为单一病灶，也可为多发病灶。根据病变累及邻近组织结构的不同，患者可表现为骨痛、颅神经功能紊乱、神经根病、听力丧失、中耳炎、牙龈萎缩和牙齿脱落等症状[18]。在X线检查结果中，LCH骨病变表现为累及骨皮质的溶骨性病变，呈“穿孔样”外观。FDG-PET/CT可见局部高摄取病灶，见图1。

2.2皮肤 LCH患者单一的皮肤损害很少见，常伴有多系统受累。LCH最常见的皮肤损害是位于胸背部、腹部、四肢、头皮及腹股沟的红色斑丘疹，伴有鳞屑和结痂，另有不太常见的表现包括黄色瘤样病变、皮下结节以及肛周、生殖器、口腔的黏膜受累[19]。皮肤和黏膜LCH可表现为剧烈的疼痛及无法愈合的溃疡。

2.3内分泌 LCH最常见内分泌系统受累的临床表现为中枢性尿崩。另外LCH可导致患者永久的垂体后叶或前叶激素缺乏，25%的患者可有垂体后叶素缺乏，20%的患者可有生长激素、促性腺激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素等垂体前叶激素缺乏，表现为生长发育异常、性腺抑制、甲状腺功能减低等[20]。多数尿崩症的患者最终也会出现垂体前叶功能障碍[21]。即使经过系统放化疗，大部分患者的内分泌系统病变是无法逆转的，需要药物终身替代治疗[21]。

2.4神经系统 约有15%～20% LCH患者出现神经系统受累，其最常见的表现为硬脊膜受累，常为颅骨受累侵犯导致。此外，也可见垂体柄或下丘脑、松果体等位置的局灶性肿块，而脑实质受累罕见[22]。病灶在脑部增强MRI表现为异常强化灶(图2～3)，在FDG-PET/CT表现为不同程度的代谢增高。神经退行性LCH在儿童患者中更为常见，而在成人患者中罕见，其特点是进行性小脑综合征和多领域神经功能衰退，常表现为共济失调、构音障碍、辨距障碍、学习障碍和行为异常等，MRI表现为后颅窝的病变和萎缩[23]。

2.5肺 40%～50% LCH患者可出现肺部受累，表现为咳嗽、用力呼吸困难、胸痛、喘息等非特异性症状，少数患者可有气胸。多数患者的肺部病变是在胸部影像学检查中偶然发现的。新发肺部受累的患者中，10%的患者肺功能完全正常，80%～90%的患者可出现一氧化碳弥散功能(DLCO)下降，同时可伴有阻塞性、限制性或混合性通气功能障碍[24]。肺朗格汉斯组织细胞增生症(PLCH)的胸片结果表现为中上肺的双侧网状微结节浸润，其中可见囊性病变；胸部高分辨率CT(HRCT)可显示大小不等、界限不清的空腔样状厚壁或薄壁囊肿(图4)。PLCH结节的PET/CT结果表现为高代谢，与恶性病变难以鉴别。支气管镜、支气管黏膜活检、支气管肺泡灌洗对PLCH诊断价值有限，但可排除部分恶性病变。

2.6肝、脾、骨髓、淋巴结 10%～15%的成年LCH患者会出现肝脏受累，常表现为肝大、肝结节、谷氨酰转肽酶(GGT)和(或)碱性磷酸酶(ALP)水平升高。硬化性胆管炎罕见，但一旦出现可迅速发展为终末期肝衰竭，在磁共振胰胆管成像(MRCP)表现为肝内胆管不规则[25]。早期肝脏活检有利于患者诊断和治疗。10%患者可有脾脏受累，多为影像学检查时发现，无明显临床症状，FDG-PET/CT表现为脾脏高代谢。骨髓受累在成年患者中非常罕见，若患者出现造血功能障碍，需警惕骨髓受累。在多系统病变中约5%～38%的患者出现淋巴结受累，孤立的淋巴结受累非常罕见。

2.7其他罕见表现 胃肠道、心血管系统受累罕见，仅在病例报告中有报道[26]。若LCH患者出现心血管受累，应怀疑是否合并其他组织细胞疾病，如Erdheim-Chester病。

图1 PET/CT：左下颌骨、左股骨颈高代谢 图2 头颅CT及垂体MRI：右顶骨骨质破坏伴软组织肿物图3 垂体增强MRI：鞍上占位，T2强化 图4 胸部HRCT：双肺间质纹理增多，弥漫薄壁囊腔

3 辅助检查

3.1实验室检查 常规筛查全血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能、C反应蛋白(CRP)、血清和尿渗透压、血清皮质醇。尿崩症患者需完善禁水试验，有临床症状表现或脑部MRI提示垂体受累的患者需完善促卵泡激素(FSH)/促黄体生成素(LH)、催乳素、睾酮(男性)和雌二醇(女性)等检查，可疑生长激素缺乏患者需完善类胰岛素生长因子1(IGF-1)测定。若患者外周血细胞计数异常，需进行骨髓活检，以明确有无骨髓受累或是否合并其他血液病。

3.2影像学检查 推荐对所有新诊断LCH的患者进行FDG-PET/CT检查。PLCH患者需完善胸部HRCT和肺功能检查，若怀疑肺动脉高压时，需进行经胸超声心动图检查。若怀疑中枢神经系统或垂体受累，需完善头颅增强MRI和(或)蝶鞍MRI检查。若怀疑肝、脾受累，需完善胸腹盆增强CT检查，当显示明显胆管扩张时，可酌情加做MRCP。

4 诊断

当患者出现上述一个或多个临床表现、FDG-PET/CT显示累及骨皮质的穿孔样溶骨性病变(扁骨受累常见)、胸部HRCT显示肺中上叶结节及囊性病变、头颅增强MRI显示垂体受累时，需高度怀疑LCH。LCH确诊依赖于组织活检，其病理特点为：致病细胞中等大小，细胞核呈肾形或咖啡豆形，核大而有凹槽，富含嗜酸性细胞质；偶尔可有多核巨细胞；反应性炎症细胞背景常见，且常有嗜酸性粒细胞浸润。免疫组化可见CD207和CD1a阳性，CD68、S100阳性。电镜检查可见朗格汉斯巨细胞，胞浆中可见被称为朗格汉斯颗粒或者伯贝克颗粒的分散细胞器，形态如网球拍。免疫组化、聚合酶链式反应(PCR)、高通量测序技术(NGS)等手段可检测BRAFV600E突变或MAPK通路的相关基因突变突变，可作为此病症的协助诊断，并为患者治疗提供靶点。

5 鉴别诊断

5.1Erdheim-Chester disease(ECD) ECD和LCH均被归类为组织细胞疾病中的“L组”，但ECD也存在BRAFV600E或MAPK途径的其他基因突变，可产生尿崩症、垂体前叶激素缺乏等临床症状。ECD多起病于中老年患者，骨受累多为下肢对称性的骨干和干骺端骨质硬化，为硬化性骨病，而LCH为溶骨性骨病。骨病在LCH和ECD的鉴别诊断中至关重要，少数患者可同时患有溶骨性骨病和硬化性骨病，对于这部分患者则应怀疑为LCH/ECD混合型组织细胞病。此外，ECD皮肤受累主要表现为眼睑或眶周睑黄瘤；ECD心血管系统受累较常见，表现为主动脉鞘、右心房假瘤或右心房，LCH患者心血管系统受累罕见；约1/3的ECD患者出现腹膜后纤维化，肾脏和输尿管周围为主，形成特殊的“毛肾”表现。ECD组织活检显示泡沫状或富含脂质的单核组织细胞，常见纤维化，有时可显示Touton巨细胞(具有中央核环的多核巨组织细胞)，反应性淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞也较为常见；免疫组化CD68或CD163染色阳性，强表达ⅩⅢa，CD1a与CD207染色阴性。

5.2Rosai-Dorfman disease(RDD) RDD多见于儿童和年轻患者，病变部位主要为淋巴结，最常见的临床表现为双侧颈部巨大的无痛性淋巴结，伴发热、盗汗、疲乏、体重下降等。纵隔、腹股沟、腹膜后淋巴结也可受累。结外病变多见于皮肤、鼻腔、骨、软组织、眶后组织及中枢神经系统。致病组织细胞体积大、核浅染、胞质苍白，细胞中存在大量伸入现象(红细胞、浆细胞和淋巴细胞被组织细胞吞噬)，免疫组化表达S100、CD68、 CD163等巨噬细胞表型，无CD1a或CD207表达，病变部位有大量IgG4+的多克隆浆细胞浸润。

5.3Indeterminate cell histiocytosis(ICH) ICH是组织细胞疾病的“L组”中较为罕见的疾病，主要见于成年患者，主要受累部位为皮肤，但也可表现出与LCH相似的临床症状，也可有BRAF突变。ICH与LCH有相似的免疫表型，CD1a阳性，主要的鉴别点在于ICH不表达CD207。

5.4其他 LCH可同时合并ECD、RDD，确诊依赖组织活检。

6 分型

LCH诊断后根据临床受累部位分型，如仅有单一系统单一病灶受累，则为单系统单病灶(SS-s)；若临床为单系统，但有多个病灶，通常为皮肤或骨骼，则为单系统多病灶(SS-m)；临床多系统受累则为多系统(MS)。MS患者根据是否合并肝、脾、造血系统受累分为有危险脏器受累和无危险脏器受累，有肝、脾、造血系统中的任一高危脏器受累患者则为伴有危险脏器受累的MS(MS-RO)。

7 治疗

LCH的治疗需根据患者临床分型，单系统单病灶患者首选局部治疗(手术、放疗)，而多系统受累患者首选全身治疗。成年LCH患者的治疗经验主要来自于LCH患儿的数据及小规模的回顾性研究。

7.1PLCH的治疗 所有PLCH患者均应戒烟。伴有喘息或中度阻塞性肺病的患者可联合吸入皮质类固醇和长效β2-激动剂。反复气胸的患者需考虑胸膜固定术[27]。戒烟无效或因个人原因无法戒烟的患者应进行系统治疗。晚期患者可考虑肺移植，但移植后仍可能复发。

7.2SS-m和MS患者的治疗 对于SS-m和MS患者，建议进行全身化疗。对于LCH患儿，长春新碱联合泼尼松可作为标准疗法[28]，而成年患者长春碱联合强的松复发率较高。基于长春花生物碱/类固醇治疗方案的反应率为70%～80%，3年复发率约为40%[29]。成年患者LCH全身治疗首选含阿糖胞苷的化疗，其总有效率较高，且在有限的治疗周期内可达到长期缓解。目前，最大的前瞻性研究[4]是甲氨蝶呤联合阿糖胞苷方案，其治疗反应率为88%，3年进展率为32%[25]。另一项前瞻性试验使用单药克拉屈滨，反应率为75%，中位持续时间为3年[30]。对有中枢神经系统受累的患者更推荐应用能够通过血脑屏障的克拉屈滨和阿糖胞苷。

7.3靶向治疗BRAF抑制剂Vemurafenib在2017年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于ECD治疗[31]。BRAF抑制剂具有缓解速度快、缓解程度深等优势，可成为需要快速逆转器官损害患者的首选治疗方法，但在患者停药后疾病复发率较高。在一项包含26例患者的VE-BASKET研究中(ECD患者22例，LCH患者4例)，所有患者均存在BRAFV600E突变且接受Vemurafenib治疗，结果显示，2年无进展生存率为86%，总生存率为96%，患者均无在最佳反应点出现疾病进展[32]。随着对MAPK通路突变的研究进展，靶向治疗可能是未来治疗的方向，但仍需进一步研究数据的支持。