症状性下肢动脉疾病抗栓治疗分析

陈 隽，周一薇，李秀娟

(1.福建中医药大学附属第二人民医院 心内科，福建 福州 350001；2.福建中医药大学附属第三人民医院 心内科, 福建 闽侯 350108)

外周动脉疾病(peripheral artery disease, PAD)是由于动脉粥样硬化引起的一种慢性进展性疾病，下肢受累远多于上肢，其影响全世界2.3亿多人[1-2]。PAD最重要的危险因素是高脂血症、高血压、糖尿病、慢性肾病和吸烟，3个或以上因素的存在导致PAD风险增加10倍[3]。PAD与肢体和心血管疾病发病率以及病死率显著相关，抗血小板、抗血栓治疗等二级预防，可降低其心血管疾病发病率和病死率[4-5]。同时，也减少血管重建后的再狭窄发生率，降低急性肢体缺血风险[6]。对于症状性外周动脉疾病患者，若合并有D-二聚体升高明显，则在抗血小板药物基础上常联用小剂量新型口服抗凝剂。抗血栓药物的联合治疗方案可以给患者带来益处，但同时，也可能增加出血等不良事件的发生。本研究收集我院门诊以及住院的症状性下肢动脉疾病患者，回顾性研究分析小剂量利伐沙班联合西洛他唑药物治疗的安全性以及有效性。

1 资料与方法

1.1病例选择 回顾性选择2018年1月-2019年10月我院门诊以及住院的资料完整的、根据Fontaine法严重程度临床分期在Ⅱ期、Ⅲ期的症状性下肢动脉硬化症患者。患者进行下肢血管彩色超声或者血管造影证实有单侧或双侧下肢动脉粥样硬化病变，踝臂指数(ankle-brachial index, ABI)<0.9，并且伴有间歇性跛行和(或)静息性疼痛等下肢缺血症状者。排除标准：已出现肢体坏疽、出血倾向性疾病、中或重度肝功能以及肾功能不全、恶性肿瘤患者。

1.2研究方法 入选患者根据服用抗血栓药物分为观察组和对照组，观察组为小剂量利伐沙班(2.5 mg，2次/d)联合抗血小板药物西洛他唑(100 mg， 2次/d)，对照组为抗血小板药物西洛他唑(100 mg， 2次/d)。2组均持续治疗且随访18个月以上。

1.3观察指标 记载患者性别、年龄、体重指数(BMI)、ABI、肝功能、血脂水平(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯)，D-二聚体，合并症(糖尿病、高血压病、冠心病、脑梗死病史)，并随访患者治疗后的主要疗效结局和出血事件。ABI为0.91～1.4为正常，0.90或以下诊断PAD，小于0.40诊断严重PAD[7]。主要疗效结局：主要肢体不良事件、主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)、卒中。其中MACEs定义为心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、新发恶性心律失常。主要心脑血管事件指MACEs及卒中。主要肢体不良事件包括：急性或慢性肢体缺血、血管性截肢。出血事件：修订的国际血栓和止血协会(ISTH)标准主要出血[8]，包括致死性出血、症状性涉及关键器官的出血、需要再手术的出血、导致住院的出血。

2 结 果

2.1一般资料 入选症状性PAD患者167例，其中男性123例(73.6%)，女性44例(26.3%)；年龄60～76岁，平均年龄(68.1±8.1)岁；观察组89例，对照组78例。两组在性别、年龄、BMI、吸烟史、合并症(高血压病、高脂血症、冠心病、心房颤动、心力衰竭)、ABI方面差异无统计学意义(P>0.05)。但观察组D-二聚体水平明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2疗效及安全性评估 与对照组(西洛他唑100 mg， 2次/d)相比，虽然观察组(利伐沙班2.5 mg， 2次/d+西洛他唑100 mg， 2次/d)的心血管死亡、心肌梗死、卒中与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，但扩大不良事件范围后发现，主要心脑血管事件、肢体主要不良事件较对照组少(P<0.05)。且致死性出血、症状性涉及关键器官的出血以及导致住院的出血等主要出血事件在两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者治疗症状性下肢动脉疾病的疗效及安全性评估(例)

3 讨 论

PAD是由于外周动脉粥样硬化导致的一种慢性进展性疾病，病理上表现为动脉管壁斑块不断累积，为全身动脉粥样硬化的表现之一，其最常见的受累部位为腹主动脉分叉以下的动脉，即下肢动脉硬化症。外周动脉疾病患者并不总是有症状，因此这种疾病常被低估[9]。ABI是PAD的标准诊断试验[10]。ABI对PAD的敏感性为95%，特异性为99%[7]。PAD增加心肌梗死的风险为20%～60%，心血管相关死亡增加2～6倍[11]，急性动脉粥样硬化损伤引起缺氧，并导致组织损伤，同时慢性血流限制导致不同的病理改变，从而导致细胞的死亡。尽管动脉粥样硬化性疾病并发症的严重程度各不相同，但仍出现严重结果包括中风、心肌梗死、严重肢体缺血[12]。阻止未来心血管事件的发生以及延长患者的生存是治疗PAD的主要目的，这可以通过控制危险因素(如抽烟、糖尿病、高血压和高脂血症)以及使用抗血小板药物、他汀类药物和ACEI药物来限制动脉粥样硬化斑块的进展和预防并发症[13]。

血小板和凝血因子在动脉粥样硬化斑块并发症的发生中起着重要作用[14]。当动脉粥样硬化斑块被破坏时，血小板黏附在暴露的细胞外基质的配体上，血小板受体(P2Y12、TPα、TPβ)受到不同物质(ADP、凝血酶、血栓素)的刺激后，胞质α颗粒释放P-选择素，P-选择素转移到细胞膜上。因此，GPⅡb/Ⅲa受体暴露在血小板表面，使血小板与血管性血友病因子或纤维蛋白原结合。PAD患者表面表达P-选择素的血小板比例较高，表现为血小板过度聚集，血小板活化增加，凝血酶生成增强，纤溶潜能降低[15-16]。这说明PAD中抗血栓治疗的重要性，提示抗血小板和抗凝药物的核心作用。对症状性PAD患者，可给予单联或者双联抗血小板聚集，但与单抗(阿司匹林)相比，双联抗血小板聚集药物(阿司匹林联合氯吡格雷)在PAD二级预防中并没有表现出更多益处[17]，反而主要出血风险增加。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，增加环磷酸腺苷的浓度，起到血管舒张和抗血小板活性的作用，其治疗PAD间歇性跛行的有效性已得到充分证实[18-19]。对于多灶性动脉粥样硬化且对阿司匹林和氯吡格雷耐药的患者，建议使用西洛他唑。该药物可显著改善下肢动脉血管内介入治疗的结果，降低再狭窄的发生率，延长肢体生存期并减少大截肢的频率。许多关于在冠状动脉和脑动脉粥样硬化患者中使用西洛他唑的研究已经调查了该药物作为双重抗血小板治疗 (阿司匹林+西洛他唑) 成分的作用血管内介入治疗后，三联抗血小板治疗 (阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑)。在治疗中加入西洛他唑可显著减少再狭窄的发生，而出血的发生率没有增加。对于多灶性动脉粥样硬化且对阿司匹林和氯吡格雷耐药的患者，建议使用西洛他唑[20]。CSP1和CSP2表明西洛他唑对亚洲人群缺血性中风的二级预防也是安全有效的[21-22]。DAPC研究表明，作为一种抗动脉粥样硬化药物，西洛他唑对2型糖尿病患者可能比阿司匹林更有效[23]。一项对台湾PAD患者群体的研究表明，与阿司匹林相比，西洛他唑对中风的一级预防更为有效，尤其是对急性未确定类型的中风和中风患者，而出血并发症发生率更低[24]。

利伐沙班是一种口服直接作用因子Ⅹa抑制剂，虽然利伐沙班是一种抗凝剂，但抑制因子Ⅹa可减少凝血酶的产生，从而降低血小板活化[25]。COMPASS研究是首个证明对PAD患者有显著益处的抗血栓相关性研究，与单个抗血小板药物(阿司匹林单药)治疗相比，小剂量口服抗凝剂(利伐沙班2.5 mg， 2次/d)+ 单个抗血小板药物( 阿司匹林100 mg/d)联合治疗显著降低主要心血管不良事件达28%、肢体主要不良事件达46%，主要出血事件有所增加，而致死性出血、非致死性颅内出血和非致死性其他关键器官的出血发生率无明显增加[26-28]。VOYAGER PAD试验表明，在经历下肢血运重建后患有外周动脉疾病的患者中，利伐沙班以2.5 mg，2次/d与常规抗血小板治疗相结合，可以减少急性肢体缺血等缺血、性并发症的风险，减少大截肢、心肌梗塞、缺血性中风和心血管原因死亡[29]。

在急性冠状动脉综合征受试者中，除标准治疗外，抗Ⅹa治疗降低心血管事件-心肌梗死溶栓51(ATLAS ACS 2-TIMI 51)试验表明，极低剂量利伐沙班(2.5 mg/d)可降低心血管死亡、心肌梗死和中风[30]。尽管血运重建手术取得了进展，但PAD患者合并多种疾病的、虚弱(即年龄>80岁、体重<60 kg和HAS-BLED≥3)和严重、弥漫性PAD情况，妨碍了他们进行手术、血管内治疗或混合手术的资格[31]。但是他们却可能受益于新型抗凝血剂和血管活性抗血小板药物，因为血小板和凝血剂的激活都参与了动脉血栓的形成[32]。

本研究入选的下肢PAD患者人群多伴有糖尿病。抗血小板药物的选择上多选用西洛他唑。根据统计结果，联合用药组的D-二聚体明显高于对照组，说明在高凝状态的症状性PAD的抗血栓药物的选择上，倾向于在抗血小板药物的基础上联合小剂量新型口服抗凝剂。本研究结果显示虽然心血管死亡、心肌梗死、卒中2组比较差异无统计学意义，但扩大不良事件范围后发现，联合用药组主要心脑血管事件、主要肢体不良事件较单抗组明显下降。联合用药组中致死性出血、症状性涉及关键器官的出血(包括颅内出血)以及导致住院的出血发生率无明显增加，两组主要出血事件无差别，说明联合使用较为安全。

综上所述，在下肢病变稳定的PAD患者中，小剂量口服抗凝剂(利伐沙班2.5 mg，每日2次)与西洛他唑(100 mg，2次/d)联合使用，显著降低了主要心脑血管事件和主要肢体不良事件的发生率，且未增加出血事件发生率。因此，我们推断上述联合用药方案是改善下肢PAD患者预后的一种重要的治疗方法，并且具有可接受的安全性。鉴于本研究为单中心、回顾性研究，样本量少，故仍需要更多高质量、前瞻性、大样本量的临床研究进行验证。