中医药预防妇科术后下肢深静脉血栓形成疗效的Meta分析

林光耀，张米佳，叶 涛，邓 莉，冯 勋，王永周

(1.西南医科大学附属中医医院妇科，四川 泸州 646000；2.内江市中医医院心内科，四川 内江 641000)

深静脉血栓(Deep vein thrombosis，DVT)常发生于双下肢，是妇科术后严重并发症之一，也是诱发肺栓塞的重要原因[1]。如卵巢癌和宫颈癌患者术后DVT的发生率分别为3.0%和1.5%，因诸多患者于妇科术后发生DVT时缺乏典型症状，而当肺栓塞出现时却无充足的时间挽救患者生命，故在妇科术后意外死亡的患者中，有40%是由DVT所诱发的肺栓塞导致[2-4]。当前西医对妇科术后DVT的预防主要包括使用各类抗凝药物如：低分子肝素和维生素K拮抗剂等，但在抑制血栓形成的同时，出血风险也随之增加[5]。

中医古籍根据DVT的临床表现，将其归于“股肿”、“脉痹”和“瘀血流注”等范畴[6]。对妇科术后DVT的辨证主要有“气滞血瘀证”、“气虚血瘀证”和“湿热淤结证”，中医通过审证求因和独到的辨证思维，对DVT的预防具有疗效显著、安全性高等优势[7]。故本文通过检索国内外主流数据库，整合有关中医药预防妇科术后DVT形成的相关文献进行Meta分析，拟为妇科临床工作提供科学的循证医学根据，对减少妇科术后DVT的发生，提高患者的生活质量具有现实意义。

1 资料与方法

1.1 文献纳入、排除标准纳入标准：(1)研究对象：因妇科良性或恶性疾病接受妇科手术患者，并于术前证实无深静脉血栓形成；(2)干预措施：对照组于妇科手术后予以常规预防DVT处理(如按摩双下肢或使用充气加压泵等)；试验组在对照组基础上联合中药复方口服或外用处理；(3)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，文献语种为中文或英文；(4)研究结果：文献所报道的结局指标包括凝血功能、血液流变学、全血还原粘度、血小板或DVT发生率等。排除标准：(1)无对照组或对照组为中药对照；(2)纳入病例术前已有DVT形成；(3)文献全文无法获取；(4)文献类型为会议论文、综述、病例报道以及文献重复发表。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、EBSCO、Cochrane Library、Web of Science、万方、知网以及维普数据库。检索时间设定为从其数据库建立之日起至2020年11月。英文检索词包括“Traditional Chinese medicine”、“Herbs”、“Deep venous thrombosis”、“Gynecologic surgery”。中文检索词包括“中医”、“中药”、“妇科”、“术后”、“深静脉血栓”。以中文万方数据库检索式为例：全部:(妇科) and 全部:(术后) and 全部:(中医) and 全部:(深静脉血栓)。

1.3 文献资料提取由我科科研团队中的2位研究者(张米佳，叶涛)以相同的检索词独立对文献进行检索，通过阅读文献题目和摘要，初步对各数据库中的文献进行筛选，并结合本研究的纳入和排除标准，对符合本研究标准的文献再次研读全文并做好记录，当文献筛选出现分歧时及时通过讨论或由本团队中的第3位研究者(王永周)对其进行取舍，最后使用Excel表格汇总所筛选出文献中的试验设计方案、各组患者的基线资料、干预措施以及结局指标等。

1.4 文献质量评价结合Cochrane系统评价手册第八章的标准对最终纳入的文献进行风险偏倚评估，结果包括“偏倚风险低/高/不确定”；并使用Jadad量表对其质量进行量分，评价内容由“随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出/退出”组成，满分为7分，得分1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5 统计学方法选用RevMan 5.3软件对数据分析。对计量资料选用MD(Mean Difference)分析，二分类变量资料选用RR(Risk Ratio)表示，以上研究均用95%可信区间(CI)表示，同时采用CochraneQ检验(P=0.1为检验水准)进行异质性检验，并采用I2反映其异质性，当I2≥50%或P<0.1时，表示其异质性大，此时用随机效应模型描述；当I2<50%或P≥0.1时，表示其异质性小，此时用固定效应模型描述，并以漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果严格依据上述检索策略，共检索出261篇文献，通过阅读全文后初步获得34篇文献，进一步按照纳入和排除标准剔除24篇文献，最后纳入10篇文献进行Meta分析，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选具体流程图

2.2 纳入研究病例的特征筛选出的10篇文献总病例数包括1693例患者，其中试验组939例，对照组754例。5项研究报道了手术时间[8-9,11-12,15]，4项研究报道了术中出血量[8-9,11,15]；结局指标：4项研究检测了血小板水平[11,13-15]，9项研究报道了DVT发生情况[8-14,16-17]；凝血功能：7项研究检测了D-二聚体[8-11,14-16]，5项研究检测了凝血酶原时间(prothrombin time，PT)[9,11,13,15-16]，5项研究检测了活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)[9,11,13,15-16]，6项研究检测了纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)[9-11,13,15-16]；全血还原粘度：5项研究检测了全血低切[9,11,13,15-16]，3项研究检测了全血中切[9,11,15]，6项研究检测了全血高切[9,11,13-16]；血液流变学：2项研究检测了红细胞聚集指数[8,14]，5项研究检测了血浆粘度[8,10,13-14,16]，3项研究检测了全血粘度[8-10]。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献质量评价本研究纳入的10项随机对照试验中，均未提及是否实施分配隐藏。其中4项研究选用随机数字表法进行病例分组[8-9,11,13]，5项研究[10,12,15-17]仅提及随机分组，1项研究[14]未描述分组方式，1项研究[17]提及使用盲法，所纳入本研究的文献数据均完整。见图2。

图2 纳入文献质量评价

2.4 Meta分析

2.4.1 凝血功能 分别对凝血功能各项指标进行亚组分析，7项研究检测了D-二聚体[8-11,14-16]，但其中2项研究[11,15]D-二聚体指标的单位与其它5项研究[8-10,14,16]不同，不予纳入本研究，文献异质性检验为I2=66%，P=0.02，故采用随机效应模型，结果显示术后使用中医药干预试验组患者D-二聚体水平明显低于对照组[MD=-0.26，95%CI(-0.33，-0.19)，P<0.001]；5项研究检测了PT[9,11,13,15-16]，文献异质性检验为I2=99%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者PT与对照组相比无统计学差异[MD=1.05，95%CI(-0.83，2.93)，P=0.27]；5项研究检测了APTT[9,11,13,15-16]；文献异质性检验为I2=100%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者APTT与对照组相比无统计学差异[MD=3.26，95%CI(-2.12，8.64)，P=0.23]；6项研究检测了FIB[9-11,13,15-16]，文献异质性检验为I2=100%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者FIB与对照组相比无统计学差异[MD=-0.30，95%CI(-1.57，0.97)，P=0.64]，见图3。

图3 两组患者凝血功能比较

2.4.2 全血还原粘度 分别对全血还原粘度各项指标进行亚组分析，5项研究检测了全血低切[9,11,13,15-16]，文献异质性检验为I2=99%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者全血低切水平低于对照组[MD=-1.46，95%CI(-2.75，-0.18)，P=0.03]；3项研究检测了全血中切[9,11,15]，文献异质性检验为I2=93%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者全血中切水平与对照组相比无统计学差异[MD=-0.40，95%CI(-0.98，0.91)，P=0.18]；6项研究检测了全血高切[9,11,13-16]，文献异质性检验为I2=98%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者全血高切水平低于对照组[MD=-0.91，95%CI(-1.52，-0.30)，P=0.003]，见图4。

图4 两组患者全血还原粘度比较

2.4.3 血液流变学 分别对血液流变学各项指标进行亚组分析，2项研究检测了红细胞聚集指数[8,14]，文献异质性检验为I2=0%，P=0.60，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者红细胞聚集指数与对照组相比无统计学差异[MD=-0.07，95%CI(-0.21，0.06)，P=0.29]；5项研究检测了血浆粘度[8,10,13-14,16]，文献异质性检验为I2=97%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者血浆粘度低于对照组[MD=-0.34，95%CI(-0.53，-0.15)，P<0.001]；3项研究检测了全血粘度[8-10]，文献异质性检验为I2=90%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者全血粘度低于对照组[MD=-0.53，95%CI(-0.89，-0.17)，P=0.004]，见图5。

图5 两组患者血液流变学比较

2.4.4 血小板 4项研究检测了血小板[11,13-15]，文献异质性检验为I2=95%，P<0.001，故采用随机效应模型，结果显示试验组患者血小板与对照组相比无统计学差异[MD=-7.85，95%CI(-49.52，-33.56)，P=0.71]，见图6。

图6 两组患者血小板比较

2.4.5 DVT发生情况 9项研究报道了DVT发生情况[8-14,16-17]，文献异质性检验为I2=0%，P=0.92，故采用固定效应模型，结果显示试验组患者DVT发生率明显低于对照组[RR=0.22，95%CI(0.12，0.40)，P<0.0001]，见图7。

图7 两组患者DVT发生情况比较

2.5 发表偏倚结果表明本研究所纳入文献的凝血功能、全血还原粘度、血液流变学和深静脉血栓发生情况的散点在漏斗图结果缺乏左右对称趋势，提示存在发表偏倚的可能性较大，见图8。

图8 发表偏倚分析

2.6 敏感性分析首先通过切换随机和固定效应模型对所有结果进行敏感性分析，各结局指标均未出现明显变化；而后通过所绘森林图对纳入的10篇文献数据再次进行敏感性分析，依次剔除文献后发现，当剔除姜慧君[16]研究后，D-二聚体指标的I2由66%降为1%；当剔除冯丽元[9]研究后，全血中切和全血粘度指标的I2分别由93%降为0%和由90%降为69%，但P值均与剔除前无显著差异，提示本研究结果有较高的可靠度。

3 讨论

DVT的临床表现缺乏特异性，而在临床疑似DVT的患者中有20%最终被确诊，目前对其诊断需结合血液D-二聚体、超声检查、Wells和Geneva评分、CT或MRI静脉成像等结果综合评定，对高度怀疑有DVT或肺栓塞形成的患者可行静脉造影、肺通气/灌注显像等进行排除[18-19]。多普勒超声作为筛查DVT的首选方式，具有无创、准确性高、检查费用低等优势被广泛应用于临床，特别是连续加压超声检查对DVT诊断的敏感性和特异性分别为97.9%[95%CI(96.0，98.9)，P=0.29]和99.8%[95%CI(99.3，99.9)，P=0.90]，但对于无症状的DVT患者，超声漏诊率为50%左右[20-21]。其次D-二聚体虽对DVT预测的敏感性较高，但特别是对于恶性肿瘤患者和高龄人群其特异性较低，当D-二聚体低于500 ng/mL时，静脉血栓的发生率低于1%[22]。同时，为提高血液检测对DVT的检出率，需结合多项指标联合分析，如D-二聚体、PT、FIB、APTT和血小板等[23]。Du等[24]临床观察发现，术后发生DVT的患者PT、APTT、FIB和APTT均明显高于对照组(P<0.05)，提示以上指标的异常是术后发生DVT的高危因素，并可结合以上检查结果评估术后发生DVT的风险。此外，西医学对已发生DVT的抗凝和溶栓治疗需结合患者一般情况，评估用药风险及疗效，如患者年龄、是否合并心血管疾病、是否处于妊娠和哺乳期等，因此最佳药物选择也是目前研究的热点[18,25]。例如，一项在26个国家开展的有关新型抗凝药物达比加群酯治疗DVT的RCT研究发现，使用抗凝药物干预后患者出血事件发生率为22%，不良事件发生率为13%，胃肠道反应为3%[26]。

中医药在防治DVT方面也颇具良效，通过“未病先防”的指导思想，于妇科手术后辨证遣方用药可降低甚至阻止DVT的发生。《黄帝内经》曰：“脉道以通，血气乃行”，妇科术后患者多气虚血瘀，以致气虚难助血行，血瘀脉道不通，瘀血在里，营血回流受阻则肌肤肿胀发热，治疗以行气活血为要[7]。本研究所纳入文献的干预药物均以活血化瘀、行气活血类为主，结果显示术后采用中医药干预组患者D-二聚体、全血低切、全血高切、血浆粘度、全血粘度以及深静脉血栓发生率均低于对照组，差异具有统计学意义，进一步通过循证医学方法证实中医药预防妇科术后DVT形成疗效确切。

本研究尚存以下局限：(1)本研究所纳入文献的血液检测指标异质性较大，考虑所纳入研究的实施医院水平及对血液检测时所使用的试剂可能不同，无法统一标准，而导致正常值和参考值范围略有差异；(2)所纳入文献均未提及是否采用分配隐藏，仅1篇文献[17]提及使用盲法，不排除选择性偏倚增加了文献异质性；(3)本研究大多数样本含量较少，并且药物干预时间也长短不一，从而对Meta分析结果产生影响。

综上，中医药预防妇科术后DVT的形成疗效良好，实用性强，可于术后常规采用中医药预防DVT形成，但也需结合现代医疗技术，实时评估治疗效果和监测不良反应，同时也期待多中心、前瞻性的大样本RCT研究，为中医药预防妇科术后DVT形成提供更多参考依据。