先天性糖基化障碍临床及遗传学分析

张思思 江 伟 王献虎 张明强 肖 农

1.重庆医科大学附属儿童医院康复科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 国家儿童健康与疾病 临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室 (重庆 400014)；2.陕西省汉中市中心医院儿科（陕西汉中 723000）

先天性糖基化障碍（congenital disorders of glycosylation，CDG）是由多种基因变异导致糖基化过程缺陷，引发蛋白质及脂类合成障碍导致的一类罕见病[1]。临床以中重度发育迟缓合并多系统损害为主要特征[2]，其中神经系统最易受累[3]，常合并多种表观畸形，但临床缺乏特异性体征及影像学改变。CDG绝大多数为常染色体隐性遗传，部分为X连锁遗传[4-5]。CDG 分型最初采用血清转铁蛋白-等电聚焦（transferrin-isoelectric focusing，Tf-IEF）分析模式[6]，按糖基化缺陷发生部位及环节分为CDG-I型（细胞质及内质网内N端添加的聚糖转移缺陷）和CDG-II型（蛋白结合聚糖或囊泡在内质网和高尔基体内运输过程中的加工缺陷）[7-8]。随着分子诊断技术的普及，发现部分CDG 拥有正常Tf-IEF 模式，因此其命名规则于2008年更新为变异基因名称加后缀-CDG，如PMM2-CDG、ALG6-CDG等[9]。截至目前，全世界报道病例中最常见的是PMM2-CDG[10]。因CDG罕见，临床表型丰富，缺乏特异性表征及实验室检查指标，故临床医师对CDG 认识不足。本文总结8例确诊的CDG 患儿的临床资料以加强对本病的认识。

1 临床资料

8例CDG患儿均来自重庆医科大学附属儿童医院，平均起病年龄（5.6±1.8）月，平均就诊年龄（18.5±4.4）月，平均确诊时长（10.5±5.5）月。首诊科室分别为儿保科3例（37.5%）、康复科3例（37.5%）、神经内科1例（12.5%）及内分泌科1例（12.5%）。8例患儿共4种亚型，其中PMM2-CDG 5例（62.5%），男性2例、女性3例；ALG6-CDG、SSR4-CDG及SLC35A2-CDG各1例（各12.5%），均为男性。

8例患儿均以发育迟缓为主要或首发症状，其中7例（87.5%）为全面性发育迟缓，1例（12.5%）运动发育迟缓。临床表现以神经系统受累为主，均有中、重度发育迟缓，运动障碍中均有肌张力障碍，另有共济失调2例，惊厥发作2例，骨龄延迟1例（为SSR 4-CDG）。存在多种表观畸形:内斜视（5例，3例为PMM 2-CDG），前额突出（4例，均为PMM 2-CDG），小头围（3例）、大耳廓（2例）、鼻梁宽/低平（2例），人中长（1例，SSR 4-CDG），上唇发育不良伴嘴角下弯（1例，SLC 35 A 2-CDG）。骨盆上方和/或臀部脂肪垫（5例，4例为PMM2-CDG，图1），乳头凹陷（2例，PMM 2-CDG 和ALG 6-CDG，图2），牛奶咖啡斑、血管瘤及毛发稀疏黄软（各1例）。

图1 骨盆上方和臀部脂肪垫

图2 乳头凹陷

血生化指标中ALT轻、中度升高和/或AST升高6例（5例为PMM2-CDG）；低血糖4例（均为PMM2-CDG）；4例查凝血功能，APTT均延长，凝血因子Ⅸ及Ⅺ缺乏1例（ALG6-CDG），D-二聚体升高1例（SSR4-CDG）；7例检测甲状腺功能5例异常（4例为PMM2-CDG），以FT4下降为主要表现；血氨、乳酸及血尿代谢筛查示1例PMM 2-CDG 患儿血氨轻度增高，余均正常；2例完善免疫功能检查结果无异常。

重要脏器彩超提示肝肿大2例（均为PMM 2-CDG），多囊肾1例（PMM2-CDG）。头颅MRI提示额颞部为主的脑外间隙增宽5例（4例为PMM2-CDG），小脑发育不良或萎缩4例（均为PMM 2-CDG），脑白质髓鞘化延迟3例（均为PMM 2-CDG），左侧侧脑室丰满2例（均为PMM 2-CDG），可疑变异型Dandy-Walker综合征1例（PMM 2-CDG），双侧枕叶皮层下白质局灶性脱髓鞘1例（SSR 4-CDG），胼胝体发育不良1例（SLC 35 A 2-CDG）。脑电图正常4例（均为PMM 2-CDG）、界限性2例（PMM 2-CDG 和SSR 4-CDG各1例）、异常2例（1例ALG6-CDG有痫性放电，1例SLC35A2-CDG为严重临床下放电，睡眠期可见电持续状态）。3例PMM2-CDG患儿完善周围神经传导检查，1例有轴索性周围神经损伤。

本组除SSR4-CDG病例有宫内发育迟缓外，余7例均无异常出生史。4例有反复呼吸道感染或慢性呕吐、腹泻史（3例PMM2-CDG，1例SLC35A2-CDG）。

8例CDG患儿的基因检测结果共涉及4种基因变异、11个变异位点。PMM2基因为主要变异基因（5/8，62.5%），该型中有3例均存在c.395(exon 5)T ＞C，p.I132T(p.Ile132Thr)(NM_000303)位点变异，是此类CDG 高频变异位点。错义变异为CDG 主要变异类型（8/11，72.7%），遗传方式以常染色体隐性遗传（AR）为主（6/8，75%），部分为X 连锁遗传（2/8，25%）。经查询人类基因变异数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD）+clinVAR 数据库，有6 个位点（54.5%）既往未报道过，ALG 6-CDG 及SSR 4-CDG为国内首次报道的CDG 亚型（表1）。其中ALG 6-CDG(患儿6)基因检测结果虽提示生物致病性为不确定，但结合其症状、体征与ALG6-CDG临床表型高度吻合，且符合该病AR复合杂合的遗传发病规律，表型与共分离均符合，判定该基因系致病基因。

2 讨论

CDG于1980年首次被提出[11]，其临床表型多样，涉及多个基因、多个位点变异，故早期识别及诊断较困难。本组8例患儿起病年龄均在1岁内，平均起病年龄为（5.6±1.8）月，首发或主要症状为发育迟缓，首诊科室主要集中在儿保科及康复科，需引起警惕。患儿平均就诊年龄为（18.5±4.4）月，距离出现首发症状时间超过1 年。鉴于CDG 诊断严重依赖生化及遗传学检查，对于此类患儿建议积极完善相应血生化检查、代谢筛查及影像学检查，并选择合适时机进行基因检测以明确病因。

本研究显示，PMM2-CDG为最常见的CDG类型，与文献报道相似[10]。目前全球已确诊PMM2-CDG病例超700例[3]。PMM2-CDG常表现为多种表观畸形，如内斜视、前额突出，骨盆上方及臀部脂肪垫（脂肪异常分布）是其特征性表现[12]。肝功能、甲状腺功能及凝血功能异常普遍存在，并易累及肝脏、肾脏及心脏[13-15]。PMM 2-CDG 多见头颅MRI 异常，以小脑萎缩/发育不良、髓鞘化延迟等发育异常为主。与ALG6-CDG和SLC35A2-CDG不同，PMM2-CDG脑电图多正常或接近正常（80%），少数为界限性（20%）。国外多篇文献均提及PMM2-CDG易发生卒中样发作[16]，国内尚未见相关报道。本组患儿中3例PMM 2-CDG的临床表征、严重度及辅助检查结果并不完全一致，考虑与其变异位点、变异性质、遗传易感性和社会环境因素综合作用有关。

在4 类CDG 中目前仅报道SLC 35 A 2-CDG 存在显著的男女差异，女性远多于男性[17]，但本组患儿并未显示差异，考虑与病例数少有关。性别差异与SLC35A2-CDG的X连锁显性遗传特点相符合，男性患儿的临床症状及脏器受损程度远重于女性，导致胚胎期或生后不久即死亡。临床有少数男性存活，本组确诊的1例男性SLC 35 A 2-CDG，其父为野生型，母亲为杂合但无临床表现，表明存在X染色体选择性失活及嵌合体可能。

目前少数报道提及SLC 35 A 2-CDG 可能通过口服膳食性半乳糖，使其症状得到部分缓解并伴随有Tf的改善[18-19]，绝大多数CDG仍无特效疗法，多采用对症支持治疗[20]。CDG患儿的肝功能、甲状腺功能及凝血功能也常有异常，虽多例报道包括本组患儿上述指标的改变均提示为亚临床，无需特殊处理即有自行改善趋势[5]，但当涉及到使用一些容易引起肝损伤性药物、凝血异常的药物包括围手术期准备时，仍需严密关注上述指标，并根据实际情况作做出相应预防及处理措施，保证医疗安全。CDG患儿因长时间缺乏行走能力或本身存在肌张力障碍，脊柱侧弯、关节挛缩变形概率远大于正常儿童。此外，各类型CDG患儿还面临惊厥发作的控制及向难治性癫痫转化、进食与喂养困难等问题，通常需采用规范抗癫痫药物治疗及定期随访脑电图。

根据现有文献报道及本组病例的观察，上述CDG类型中神经系统症状及脏器受累情况偏重的患儿多在生后早期（1 年内）死亡，其余患儿多随年龄增长逐渐进入病情发展相对稳定的时期，可存活至成年 期[2，21]。本组8例儿童目前均存活。