加味柴胡疏肝散治疗螺内酯致男性乳腺增生及对血浆黄体生成素、促卵泡激素水平影响研究

王 铭

(濮阳市第五人民医院，河南 濮阳 457000)

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]明确指出，血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂是治疗心力衰竭的“金三角”，其中，醛固酮受体拮抗剂螺内酯作为慢性心力衰竭的基本药物被广泛运用，可有效缓解心力衰竭症状。由于螺内酯具有抗雄激素样作用[2]，长期使用可导致男性乳腺增生症[3]，停药则病情加重。因传统观念束缚，以及来自社会、家庭、体形改变及疾病等方面的因素，给患者带来极大的精神压力，严重影响其生活质量，部分患者甚至出现抑郁、焦虑等并发症。目前，西医多采取雄激素制剂类、雌激素拮抗剂或芳香化酶抑制剂等内分泌活性药物治疗[4]，但临床疗效一般。笔者查阅历代中医经典，基于中医学理论体系，结合辨证论治，运用加味柴胡疏肝散对螺内酯治疗心力衰竭中引起男性乳腺增生者进行治疗，疗效确切，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2015-2019年濮阳市第五人民医院收治的30例因心力衰竭长期口服螺内酯引起乳腺增生的男性患者为观察对象，随机分为2组，治疗组15例，患者年龄最小51岁，最大年龄77岁，平均年龄64.06岁；对照组15例，年龄最小54岁，最大年龄71岁，平均年龄62.79岁。治疗组心力衰竭Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为2例、4例、9例；对照组心力衰竭Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为2例、3例、10例；治疗组高血压性心脏病者3例、瓣膜病患者2例、冠心病患者6例、扩张性心肌病患者2例、肺心病患者2例；对照组高血压性心脏病者3例、瓣膜病患者2例、冠心病患者5例、扩张性心脏病患者3例、肺心病患者2例。两组乳痛分级与评分、肿块分级与评分、乳房疼痛积分均为6～30分。两组年龄、基础疾病等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[5]制定男性乳腺增生的诊断标准：①乳房有不同程度的胀痛、刺痛、隐痛或窜痛；②一侧或两侧乳房有一个或多个大小不等、形态多样的肿块；③辅助检查：乳腺彩超、钼靶摄片、乳腺纤维导管镜、组织学检查或结节穿刺细胞学检查等均提示乳腺增生病。有以上①、②项中的1项及③项，即可诊断为男性乳腺增生病。

1.3 纳入标准

①男性心力衰竭患者年龄在50～80岁之间者；②符合诊断标准：符合乳腺彩超、黄体生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)升高者。

1.4 排除标准

①有严重肝、肾及造血系统疾患及精神病者；②过敏体质者；③年龄<50岁或>80岁者；④不符合纳入标准，或未规律用药，或病例资料不全影响疗效及安全性判断者。

1.5 治疗方法

对照组单用他莫昔芬口服，每次10 mg，每日2次。治疗组在对照组基础上加服中药加味柴胡疏肝散(柴胡15 g、香附12 g、半夏9 g、陈皮6 g、枳壳6 g、当归12 g、茯苓9 g、炙黄芪60 g、熟地60 g、炒山药30 g、山萸肉30 g、淫羊藿30 g、黄精12 g、炙甘草6 g等)，中药散剂分装成袋(每袋10 g)(1袋/次，2次/日)，用药时开水溶化后口服，每10 d为1个周期，一般服药2～6个疗程。

1.6 观察指标

观察患者乳房症状(乳房肿块硬度、范围、大小、乳房疼痛程度)积分及治疗前后血浆LH、FSH水平变化情况。乳房症状分级与评分方法参考文献[6]制定：乳腺疼痛按无、有、阵发及持续分为4级，每级分别记6分，乳腺肿块根据硬度、范围(每1个象限计1.5分)及大小分为3级(最大直径≤2 cm为1级，2.1～5 cm为2级，>5 cm为3级)，每级记3分，两组患者乳痛及肿块积分均为6～30分。

1.7 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》作为疗效判定标准[5]：治愈：乳房肿块和疼痛消失；显效：乳房肿块明显缩小一半以上，疼痛减轻或消失；有效：乳房肿块略有缩小，疼痛轻微减轻；无效：乳房肿块及疼痛无变化甚至疼痛加重。男性LH正常值为1.5～9.3 IU/L，FSH正常值为0.9～9.8 MU/mL。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

治疗组与对照组的治愈例数分别为9例和5例；有效例数分别为3例和2例；显效例数分别为2例和3例；无效人数分别为1例和5例，治疗组总有效率为93.33%，对照组总有效率为66.67%，两组患者对比差异有统计学意义(χ2=4.271，P=0.039)。见表1。

表1 两组乳腺增生病患者临床疗效比较 (n)

2.2 症状积分

两组患者乳房疼痛程度、肿块硬度、范围及大小等症状积分比较，两组治疗前后症状积分差比较(P<0.01)，差异有显著统计学意义，治疗组的乳房症状改善程度明显优于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 两组乳腺增生病患者乳房疼痛改善程度比较

2.3 促黄体生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)临床疗效分析

两组患者比较：治疗组促黄体生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)降低的效果优于对照组，且促黄体生成素(LH)(χ2=1.86，P=0.042)及促卵泡激素(FSH)(χ2=2.344，P=0.038)两组患者治疗前后的变化有统计学意义，见表3、表4。

表3 两组乳腺增生病患者促黄体生成素(LH)临床疗效

表4 两组乳腺增生病患者促卵泡激素(FSH)临床疗效

3 讨论

男性乳腺增生病属中医 “乳核”“乳痰”等范畴。古代医家治疗该病多从肝肾论治。因女子以肝为先天，乳头属肝，若肝气疏泄通畅，则乳络气血运行顺畅，包块无以结聚，故调肝在此病中贯穿始终[14]。久病伤肾，肾气不足，冲任失调，导致经脉气血循行失调，循经聚于乳络而引起乳疬。基于“乙癸同源”理论，肝肾同治是该病根本治法。《外科医案汇编》云：“乳中结核，虽云肝病，其本在肾。”《疡科心得集》言：“男子乳头属肝，乳房属肾，以肝肾血虚，肾虚精怯，故结肿痈。”《外科正宗》亦曰：“男子乳节与女子微异，女损肝胃，男损肝肾……肝虚血燥，肾虚精怯，血脉不得上行，肝经无以荣养，遂结肿痛。”笔者在学习与借鉴前人的基础上，根据患者的具体病症，采用柴胡、香附、半夏、陈皮、枳壳、当归、茯苓、炙黄芪、熟地、炒山药、山萸肉、淫羊藿、炮山甲、炙甘草等进行组方治疗，取得了较为满意的效果。柴胡疏肝散出自张景岳《景岳全书》，具有疏肝行气、活血止痛的功效[15]，主治肝气郁结证，主要临床表现为胁肋疼痛、善太息、脉弦等。

男性乳腺增生病是由于多种致病因素引起男性体内雌/雄激素比例失衡，雌激素比例相对升高，导致乳腺组织异常发育或乳腺结缔组织异常增生的一种疾病，临床主要表现为一侧或两侧乳房呈女性样发育，单侧乳晕下肿块，有时有乳汁样分泌等症状[7-8]。男性乳房发育病因主要有生理性与病理性[9]，生理性主要有3个阶段：新生儿期、青春期(通常3年内消失)、老年期(>60岁)。而因长期使用螺内酯引起的男性乳房发育则属病理性。研究[2]表明，螺内酯具有抗雄激素样作用，其机制是抑制睾酮合成，增加睾酮清除率，并抑制睾酮与受体结合，使机体雌激素浓度相对升高，引起雄激素与雌激素比例失调，减少雄激素对皮脂腺刺激，导致男性出现乳腺增生[10-11]，由于外周血相对高浓度的雌激素刺激下丘脑-垂体-性腺轴调节，从而负反馈性调节促卵泡激素(FSH)及促黄体生成素(LH)的分泌升高。研究[12]发现，LH峰降低的程度与乳腺腺性组织增生程度成正比，部分男性病人甚至出现性功能降低及阳萎等副作用[13]。因传统观念束缚，以及来自社会、家庭、体形改变及疾病等方面的因素也给患者造成极大的精神压力且严重影响其生活质量，部分患者甚至出现抑郁、焦虑等并发症。西医目前多采取雄激素制剂类(双氢睾酮庚烷盐)、雌激素拮抗剂(他莫昔芬)或芳香化酶抑制剂(睾丸内酯)等内分泌活性药物治疗[4]，但临床疗效一般，副作用多并可导致患者停药，病情加重。

中医认为肝主疏泄，性喜条达，其经脉布胁肋循少腹。若情志不遂，木失条达，则致肝气郁结，经气不利，故见胁肋疼痛，胸闷，脘腹胀满；肝失疏泄，则情志抑郁易怒，善太息；脉弦则为肝郁不舒之征。遵《黄帝内经》“木郁达之”之旨，治宜疏肝理气之法。方中以柴胡功善疏肝解郁，用以为君，香附理气疏肝而止痛，川芎活血行气以止痛，二药相合，助柴胡以解肝经之郁滞，并增行气活血止痛之效，共为臣药。陈皮、枳壳理气行滞，当归养血柔肝，缓急止痛。肝气瘀滞，瘀血阻络则表现为胸胁胀满、疼痛，动则加剧，疼痛固定不移等血瘀的临床证候，黄芪具有内达脏腑外通经络之功，可达活血通络、消肿散结之效，与疏肝解郁药物联用效如桴鼓。甘草调和诸药，为使药，诸药相合，共奏疏肝行气、消肿散结、活血止痛之功。由于本研究选取的患者为中老年男性，体质以阳虚、气虚为多见，以畏寒怕冷、手足不温、少气懒言等症多见，故组方中重用炙黄芪，性温味甘淡，以达温中健脾、补中益气之效。组方中重用熟地、炒山药、山萸肉三味药取六味地黄丸之义，以滋补肝肾固本培元。方中重用淫羊藿，性温味辛甘，走肝肾二经以温阳壮肾，协同熟地、炒山药、山萸肉以达阴中求阳之效。淫羊藿具有补肾阳、强筋骨之效，被世人奉为“补命门之圣药”，现代医学研究[16]表明，淫羊藿苷具有雄激素样作用，不仅有升高血浆睾丸酮含量，促进精液分泌的作用，同时对中枢垂体-性腺系统的功能也有促进作用。《黄帝内经》云：“过怒则伤肝”，肝藏血、主筋。肝伤，气血虚，则筋失所养而筋脉拘急，麻木不仁，伸曲不利而痛。又肝胆中藏相火，肝虚则疏泄失职，相火难以周流全身，以致郁于经络之间，与气血凝滞而痛。《神农本草经》云：“山茱萸主温中，逐寒湿痹。”山茱萸即可补肝，又可舒肝通利气血，故临床常用于治疗肝虚所致腿痛，有补肝行痹之功。故本研究治疗中补肝、舒肝并举，温阳、壮肾、补血活血同施。全方共奏疏肝行气、温阳补肾，兼活血通络、消肿散结之效，治疗因药物引起的男性乳腺增生症，疗效良好。现代药理研究[17-18]亦表明，柴胡疏肝散通过降低血清中GnRH、FSH、E2、5-HT、PRL的含量，同时升高血清P的含量而明显干预模型大鼠的乳腺增生症状。本研究采用加味柴胡疏肝散可明显降低血浆黄体生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)水平，但其机制仍需进一步探讨，为临床提供更科学的理论支持。