贝利木单抗治疗系统性红斑狼疮的有效性和安全性的系统评价

王 娟，汪 奎，牛彩琴

（1.川北医学院，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院中医科，四川 南充 637000）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种系统性自身免疫病，其主要临床特点为全身多系统多脏器受累、体内存在大量自身抗体、以及反复的复发与缓解。若不及时治疗，会不可逆的损伤受累脏器，甚至导致患者死亡[1]。SLE 现有的标准治疗多为激素和免疫抑制剂，然而临床上存在经常规治疗效果不佳或复发、患者不耐受的情况。对于这类难治性或复发性SLE 患者的治疗，生物制剂能较为显著地提高其完全或部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率以及减少激素用量。贝利木单抗（belimumab）是人源IgG1λ 单克隆抗体，能特异性地针对可溶性人B 淋巴细胞刺激因子[2]。目前国际上已有相关临床研究表明，贝利木单抗能安全有效治疗SLE。然而，SLE 患者使用贝利木单抗的有效性和安全性还需临床上进一步验证。故本研究对现有的研究证据进行Meta分析，系统评价其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、万方（WANFANG DATA）数据库，检索策略为主题词和自由词相结合，英文检索词包括“belimumab”“Lympho Stat-B”“Lupus Erythematosus,Systemic”；中文检索词包括“贝利木单抗”“系统性红斑狼疮”。检索时间为数据库建立至2020 年5 月，并根据检索结果进一步筛选符合标准的研究。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①研究类型：国内外公开发表的随机对照试验；②研究对象：根据1997 年美国风湿病学会ACR 制定的SLE分类标准确诊的SLE 患者，无论年龄及性别；③结局终点：SRI、严重复燃、不良事件、严重不良事件；④研究语言：以中文或者英文发表。排除标准：①综述、Meta分析、个案报道、会议论文、学位论文、重复发表等；②动物研究；③SLE 患者＜5例的研究；④所需分析数据不全或无法准确获取的研究。

1.3 数据提取及质量评估 由2 名研究者独立提取纳入研究的数据资料并交叉核对，如出现分歧，则咨询第3 名研究者协助判断。资料提取的内容主要包括：①纳入研究的基本信息：作者、发表时间；②患者的基本情况：性别、年龄、病程；③具体的干预措施；④终点结局指标数据。采用Cochane 系统评价员手册5.3 对纳入的随机对照试验进行质量评估。

1.4 统计学分析 应用Revman5.3 软件，首先进行异质性检验，若异质性较小（I2≤50%，P≥0.1），采用固定效应模型，若异质性较大（I2＞50%，P＜0.1），则采用随机效应模型。连续变量采用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）作为分析统计量，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检得到中文和英文文献共266篇，通过浏览标题、摘要，必要时阅读全文，最终纳入6 项研究，共4786例患者，检索流程见图1。

图1 检索流程图

2.2 文献基本情况及偏倚评价 6 项研究均为多中心、随机、对照、双盲试验，根据Cochane 系统评价员手册5.3 评价提示A 级1 篇，B 级5 篇，见图2。纳入文献的基本情况见表1。

图2 偏倚风险评价

表1 纳入文献基本情况

2.3 两组SRI 比较 纳入研究中有5 项研究提及该指标，共计4322例患者。进行异质性检验，I2=0，P=0.67，采用固定效应模型分析，试验组SRI 优于对照组，差异有统计学意义（OR=0.63，95%CI：0.55～0.72，P＜0.00001），见图3。

图3 两组SRI 比较

2.4 两组严重复燃发生率比较 有5 项研究提及该指标，共计3102例患者。进行异质性检验，I2=3%，P=0.39，采用固定效应模型分析，试验组严重复燃发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.67，95%CI：0.57～0.78，P＜0.00001），见图4。

图4 两组严重复燃发生率比较

2.5 两组不良事件发生率比较 共3 项研究提及该指标，共计1990例患者。进行异质性检验，I2=0，P=0.45，采用固定效应模型分析，两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（RR=0.98，95%CI：0.94～1.02，P=0.28），见图5。

图5 两组不良事件发生率比较

2.6 两组严重不良事件发生率比较 共3 项研究提及该指标，共计1990例患者。进行异质性检验，I2=0，P=0.76，采用固定效应模型分析，试验组严重不良事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.71，95%CI：0.57～0.89，P=0.003），见图6。

图6 两组严重不良事件发生率比较

3 讨论

SLE 是一种常见的系统性自身免疫疾病，其诊断和治疗都较为复杂，目前的治疗方案是以激素、抗疟药、免疫抑制剂为主的标准治疗。SLE 的短期治疗目标是控制疾病活动度、改善其临床症状，得到临床缓解或仅表现为最低疾病活动度；长期治疗目标是预防和减少复发，减少药物的不良反应，预防和控制SLE 导致的器官损伤，实现病情长期持续缓解，从而降低病死率，提高患者的生活质量。然而，在临床上仍有很多患者对标准治疗反应不佳，此类患者多为难治性SLE 患者。此外，部分患者因无法耐受激素和免疫抑制剂的不良反应而停药，这也成为无法实现临床缓解的重要因素之一[9]。复发是SLE 长期治疗的主要临床特征。有研究显示[10]，SLE 患者4 年内总复发风险高达60%。而复发往往会造成器官的不可逆损伤，对患者的预后产生严重影响。因此，预防和减少复发也是SLE 治疗中急需解决的难题之一。

对于难治性、复发性SLE 和不耐受标准治疗的患者，贝利木单抗为其提供了一个新的选择，与直接靶向CD20 消灭大部分B 细胞的利妥昔单克隆抗体相比，贝利木单克隆抗体通过阻断B 淋巴细胞刺激因子，间接清除B 细胞，治疗更具有选择性[11]。

本研究采用SRI 作为主要结局指标评价疗效，采用严重复燃、不良事件、严重不良事件评价安全性。SRI 是一个复合的反应指标，可以较好的反映SLE 的临床缓解、实验室检查改善的程度[9]。研究结果显示，贝利木治疗SLE 安全有效，试验组SRI 应答率优于对照组，但是在纳入的研究中，试验组达到这个主要终点的患者仍然只有50%左右，总体比例不高。在各项纳入试验中安全性均较好，不良事件和严重不良事件在各组间类似，其中最常见的不良反应是感染、头痛和恶心。造成SLE 患者感染的因素有很多，包括不恰当的激素、免疫抑制剂的使用、受累器官过多等。贝利木单抗可抑制B 细胞活化，减少B 细胞数量，导致患者免疫力下降，增加感染风险，故在使用时应注意感染的预防和识别。在长期随访中，试验组的严重复发率低于对照组。有研究显示，长期使用贝利木单克隆抗体安全有效，患者的复发率降低，并且不良事件无明显增加，这表明贝利木单抗可能可以作为控制SLE 复发的基础用药而长期使用，但其价格高昂或成为限制SLE 患者长期使用的重要原因。

虽然相关的基础研究表明贝利木单抗治疗SLE安全有效，且大部分临床研究和Meta分析都支持这一结论。但是在临床上，SLE 患者之间的临床症状和疾病活动度往往存在较大差异，因此根据患者的具体情况制定个体化治疗是SLE 的治疗原则之一。而目前暂无关于贝利木单抗个体化治疗方案的研究，本研究纳入的试验仅有贝利木单抗1、4、10 mg/kg及200 mg 的剂量方案。此外，贝利木单抗治疗狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、出现血小板减少症或自身免疫性溶血性贫血等血液系统受累SLE 患者的疗效仍然未知。

本研究具有一定的局限性：①仅纳入6 篇研究，无法进行偏倚评价；②本研究纳入研究的文献均为已发表的英文文献，缺乏未发表的研究或正在进行的试验，因此可能产生发表偏倚；③本次研究针对所获得的数据仅采取SRI 一个指标作为疗效终点指标评价，可能存在其他偏倚。

综上所述，未来仍需进一步研究SLE 的发病机理，不断探寻和优化贝利木单抗的治疗方案，寻找适合贝利木单抗治疗的SLE 患者人群，为SLE 早期、个体化、精准治疗提供更多的理论依据