化学原料药生产工艺变更的常见问题探究

【摘要】原料药生产工艺是药物研究以及药物生产的重要环节，但随着医药生产技术的逐步改进，化学原料药生产工艺变更成为了一种常见现象。但是，想要顺利完成工艺变更，则需进行变更申请，经许可后进行变更。从工艺变更实际情况可以看出，现有的化学原料药生产工艺变更还存在很多问题，这些问题无疑会对工艺顺利变更造成妨碍，影响化学原料药的实际生产效率。本文主要分析现有工艺变更常见问题。

【关键词】化学原料药;生产工艺变更;问题

生产工艺属于化学原料药研究生产中的主要组成部分，也是药品质量控制的主要环节。在化学原料药的实际生产过程中，围绕着药物成本以及药物质量，需与时俱进，不断优化现有工艺条件，促使生产工艺的可行性、合理性以及可控性不断提升，为临床提供品质更优良的化学原料药物。但因为很多工艺变更可能导致药物质量、用药安全性以及用药有效性下降，因此需要全面比较、研究、验证药物变更前后的质量、有效性、安全性，综合分析结果，确定生产工艺变更对药物只有积极影响，无负面影响或负面影响可忽略不计后，才能进行生产工艺变更。本文简单介绍现有工艺变更常见问题。

1·外购中间体缺少相应的生产工艺资料以及生产过程控制资料

缩短工艺路线属于现阶段大量化学原料药工厂的生产工艺变更主要申请项目。但是，因为很多原因，工厂将批准工艺的前面步骤转入联营企业，或是购买其他企业的原料药生产中间体，或是委托其他企业生产原料药的中间体，然后将中间体带入工厂，完成后续药物生产工艺，达到制备原料药的目的。这一类缩短工艺路线的生产工艺变更申请，其申请报告中仅仅阐述外购中间体简略版的生产工艺路线，并未详细介绍中间体的详细生产工艺、过程控制等多项资料。过程控制直接影响原料药的实际质量，若工厂想要省略中间体这一生产过程，选择外购中间体，不仅需要提供相应企业的中间体详细生产工艺历程，还需阐述中间体生产过程中的过程控制情况与质控标准等等，从而保障产品的实际质量。部分工厂选择外购中间体，省略中间体的生产步骤。但是，这种生产工艺变更无疑增加了药物风险。所以，工厂若要省略中间体的生产步骤，需要详细、严格审查每一家中间体的生产商家，明确中间体生产涉及到的各个生产工艺、过程控制以及质量标准，尽可能选择中间体质量标准与工厂中间体质量标准相同或是更高的中间体生产商家，保证工厂的生产工艺可胜任中间体的后续处理工作，保证化学原料药的有效性、安全性以及质量水平。在审核中间体过程控制时，尽可能从原材料选购着手，到中间体生产完毕装盒运输为止，中间内容必须详细准确，从而保证中间体的实际质量。若因为多种因素，无法获取中间体生产商家的中间体生产工艺、过程控制详细资料，建议更换中间体生产商家，或是撤回生产工艺变更的申请，从而保证化学原料药的实际质量。若这一生产工艺变更申请被批准，工厂也需定时随机抽检中间体，明确中间体的质量，若中间体质量参差不齐，无法有效控制其质量，则建议工厂继续自制中间体，从而保障原料药的实际效果。

2·变更研究的样品规模以及对照药物选择

想要通过生产工艺变更申请，必须在提交申请之前，做好药品生产工艺变更的研究个为，选取准确的对照药物，从而保证变更申请的科学性、有效性与准确性。因为化学原料药的生产规模、药理作用以及药物性质等不一样。为了保证变更申请的有效性，必须保证生产工艺变更后所生产出的化学原料药的质量。在实际进行变更研究验证时，选择的样品以以中试以上规模（也就是生产工艺变更后，化学原料药生产过程中所用的流程、工艺、设备操作原料依然一致），保证变更研究前后的产品杂质数量、杂质种类无明显差异。正常情况，应用变更生产工艺生产的前三批生产药品以及变更前生产工艺生产的三批生产药品进行对比分析，变更比较试验需进行3-6个月，比较变更前后药品的稳定性与安全性。再者，还需基于《药品注册管理办法》这一规定，补充申请变更生产工艺可能造成的产品质量情况，需保证产品质量受到的影响在固定范围内。而当地药品监督管理部门收到相应变更申请后，則需基于《药

品注册批件》附件以及核定生产工艺，组织专业人员前往生产现场进行检查工作，抽取三批样品进行化学原料药检验工作。必须在放大研究生产工艺的基础上，才能保证现场生产检查的能够顺利完成，能够保证有三批合格样品被生产出来。工厂进行生产工艺变更，往往是因为原有生产工艺只能小规模进行，不能扩大规模生产，所以需要优化调整相应工艺。在进行质量比较研究的过程中，选择怎样的对照药物一直都是重点研究问题。为保证变更恒产工艺的必要性，必须将变更生产工艺前已经上市的产品作为对照药，这一类药物的有效性、安全性已经被临床验证，可信度非常高，适合成为对照药。在变更生产工艺后，将生产出来的化学原料药和对照药的性质、杂质进行比较，可明确变更生产工艺后生产的药物价值。若变更生产工艺后，药物生产质量不能控制，此时获取生产药物进行对照研究，并无研究意义，不建议使用这一种缺乏质量保障的生产工艺。

3·结束语

明确化学原料药的生产工艺变更常见问题，积极分析这一问题，基于这一问题可指导相关工厂，做好充分准备后，提交变更申请，才能更快获得批准。

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作者简介：毛可彬（1986-10）。民族：汉族，籍贯：山东平邑。职务：经理，职称：主管药师，单位：吉林汇康制药有限公司，研究方向：药物研发和生产。邮编：吉林132000