中医药抑制胃癌血管新生的研究进展

许 飞，李学军，李让亮，吴雪默，黄桂宇，张强强

(1安徽凤阳县人民医院·安徽 凤阳 233100；2安徽中医药大学第二附属医院·安徽 合肥 230000)

胃癌(gastric carcinoma,GC)是一种起源于胃黏膜上皮组织的消化科常见恶性肿瘤，其病因目前尚未明确，但有报道显示，与饮食、幽门螺杆菌(Hp)感染、环境等因素有关[1]，且其发展趋势逐渐呈现年轻化[2]。流行病学调查发现，胃癌的发病率与死亡率在世界分布不均，其中欧美低于亚洲[3]。纵观我国形势亦十分严峻，据最新数据研究显示，其发病率和死亡率分别位居第二、第三，并呈逐年上升的态势[4]，严重威胁着国民的身心健康。由于胃癌发病隐匿，早期临床症状不甚明显，确诊时多已进展至中晚期，治疗效果欠佳，且复发率较高，预后不甚理想，5年生存率仅为40%左右[5-6]。传统中医药，在整体观指导下，进行辨证论治，改善症状的同时能够延长生存率。实验研究亦表明单味中药及中药复方具有防治胃癌的作用，尤其在抑制胃癌血管新生方面作用明显。本文对近年来中药及中药复方抑制胃癌血管新生的相关研究进行整理分析,概述如下。

1 现代医学对肿瘤血管新生的认识

“血管新生”是1787年由英国的约翰·亨特医生最早提出[7]，是指在各种因素综合作用下，从已有的血管产生新血管的过程，该过程十分复杂，常常涉及细胞、细胞外基质等[9]。上世纪70年代，由Hanahan等[10]首次提出血管新生与肿瘤生长之间存在相关性。在肿瘤的早期阶段即直径<3 mm时，肿瘤主要汲取周围组织的营养物质来促进自身的生长；当肿瘤组织≥3mm时，该阶段已无法满足自身新陈代谢的需要，在各种促血管因子作用下，诱导血管新生[11]，为肿瘤细胞的增殖、转移奠定基础。经研究发现，血管内皮生长因子(VEGF)[12]、环氧合酶-2(COX-2)[13]、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)[14]等与肿瘤血管新生密切相关。

1.1 VEGF VEGF家族成员较多，主要由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盘生长因子(PIGF)等构成[15]，VEGFR-1、VEGFR-2等是其主要受体，其中VEGFR-2是参与血管生成的主要受体[16-17]。研究发现，VEGF-A和VEGFR-1、VEGFR-2结合后，血管新生程序开启[18]。据相关研究表明，血管内皮细胞的迁移过程中都有VEGF的存在，从而促进肿瘤血管的新生[19]。

1.2 COX-2 COX是花生四烯酸代谢过程中的限速酶，具有环氧合酶和过氧化物酶功能的双重酶属性。目前主要有两个亚型即COX-1、COX-2。COX-1是结构型环氧合酶，主要表达于血管、胃等组织中，具有维护机体内环境稳定的作用；COX-2是诱导型环氧合酶，是诱导酶的一种，生理情况下机体不易检测到，而COX-2表达上升则往往与机体组织损伤、炎症等密切相关[20]。近年来研究发现，COX-2在多种肿瘤组织中呈现高表达，这与其促进肿瘤血管新生、抑制癌细胞凋亡以及降低机体免疫力有关[21]，同时，COX-2的催化产物前列腺素，具有扩张血管的作用，增加新生血管内的血流量[22]，在一定程度上为肿瘤组织的血管新生提供必要的营养物质。另外发现COX-2表达的增强，可上调VEGF、FGF等血管形成基因的表达，促进肿瘤组织的血管新生[23]。

1.3 bFGF 成纤维细胞生长因子(FGFs)是从牛脑及牛的脑垂体中分离出的多肽类物质，目前为止共发现23种亚型，其中FGF-2即bFGF是一种促进血管生成的重要因子之一，与血管生成密不可分[11]。有研究显示，bFGF参与肿瘤血管新生，这与其刺激血管新生的主要参与者血管内皮细胞的增殖、分化有关[24]。由此可知，bFGF参与肿瘤新生血管的生成，在一定程度上导致肿瘤细胞的进一步增殖、转移。

2 单味中药抑制胃癌血管新生的研究

2.1 扶正固本类 《素问·刺法论》有云：“正气存内,邪不可干……邪之所凑，其气必虚”，同时《灵枢·百病始生》又云：“积之初成，必先身形自虚，而后外邪中伤”。由此可知积聚的产生与正气是否亏虚密不可分。扶正固本类中药通过补益正气，提高机体免疫力，达到遏制肿瘤形成、转移的目的[25]。孙志广等[26]研究发现，黄芪超滤膜提取物呈浓度依赖性的抑制胃癌SGC7901细胞的增殖以及转移，与其下调SGC7901细胞COX-2、VEGF的表达，抑制血管新生密不可分。另外还发现[27]中药黄芪可通过下调SGC7901细胞COX-2的表达，诱导VEGF表达下调甚至直接抑制其表达，达到抑制胃癌血管新生的目的。陈冬雪等[28]发现，刺五加提取物刺五加皂苷呈浓度、时间依赖性的抑制人胃癌SGC-7901细胞增殖并诱导其凋亡，其机制可能是下调VEGF和bFGF的表达，进而抑制胃癌肿瘤血管新生。蒋永新等[29]研究发现，人参有效成分人参皂苷CK呈时间、浓度依赖性的诱导胃癌SGC-7901细胞的凋亡，其机制与降低内源性VEGF分泌，进而抑制胃癌新生血管生成有关。

2.2 祛邪类 金代医家张从正在《儒门事亲》中提到：“治病先论攻其邪,邪去而元气自复也”。肿瘤患者大多在正气亏虚的基础上，夹杂着痰湿、血瘀、热毒、气滞等。因此，在扶正的同时，应兼顾祛邪，最终邪气祛而正自安。临证时中药多以清热解毒、活血化瘀等为主。

2.2.1 清热解毒类 谢建伟等[30]研究发现，黄芩素呈时间、浓度依赖性的诱导胃癌SGC-7901细胞的凋亡，与其下调VEGF表达，抑制新生血管生成有关。有研究发现五倍子活性成分五倍子酸呈剂量依赖性抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖、迁移，与其下调VEGF的表达，影响胃癌新生血管有关[31]。张平[32]将青蒿琥酯作用于胃癌HGC-27细胞，结果发现能够抑制HGC-27细胞的转移，其机制可能是青蒿琥酯降低COX-2的表达进而抗胃癌新生血管形成。洪星辉等[33]研究发现，重楼有效成分之一重楼总皂苷，可有效抑制胃癌MKN-45细胞的迁移、侵袭力，与其影响Wnt/β-catenin信号通路，下调VEGF、COX-2等的表达，进而抑制胃癌的新生血管生成有关。冬凌草有效成分冬凌草甲素通过下调COX-2、MMP-9表达等，抑制胃癌HGC-27细胞的转移[34]。刘阳等[35]将氧化苦参碱联合5-FU作用于胃癌SGC-7901细胞，结果发现呈时间、剂量依赖性抑制SGC-7901细胞的增殖并诱导其凋亡，其机制可能是5-FU促进氧化苦参碱降低VEGF的表达；同时还发现氧化苦参碱能降低胃癌BGC-823细胞COX-2的表达，抑制胃癌血管的新生，进而阻止BGC-823细胞的进一步生长[36]。

2.2.2 活血化瘀类 曹昌霞等[37]将胃癌BGC-23细胞注射至裸鼠皮下建立移植瘤模型，然后将不同剂量麝香灌胃建模裸鼠，发现呈剂量依赖性的抑制移植瘤的生长，下调VEGF、人表皮生长因子受体2(HER2)等的表达，阻断新生血管的生成。倒捻子提取物α-倒捻子素呈浓度依赖性的抑制胃癌MKN45细胞的增殖，与其下调VEGF、bFGF等的表达，进而抑制血管新生紧密相连[38]。张前等[39]将胃癌BGC-823细胞注射于裸鼠右前肢腋部皮下以建立移植瘤模型，后将羟基红花黄色素A注射裸鼠，发现瘤体重量减轻，体积缩小，这与羟基红花黄色素A降低bFGF、MMP-9等表达，抑制瘤体血管形成的有关。邓凤春等[40]发现隐丹参酮通过下调VEGF的表达，抑制胃癌的血管生成，切断胃癌SGC-7901细胞的能量供应，从而抑制SGC-7901细胞的增殖。

3 中药复方抑制GC血管新生形成的研究

许玲等[41]通过管腔形成实验检测血管管腔形成数量后发现中药复方解毒散结方能明显下调影响胃癌BGC-823细胞的血管新生的VEGF-A/VEGFR-2蛋白表达，进而抑制胃癌的转移。杨清等[42]将胃癌细胞接种于大鼠右腋皮下建立模型后灌胃君子扶正汤，10 d后观察发现，建模大鼠胃癌细胞VEGF分泌下降。张莹等[43]将胃癌SGC-7901细胞接种至裸鼠，建立移植瘤模型，将不同剂量的三棱莪术组方灌胃建模鼠，结果发现三棱莪术组方呈剂量依耐性抑制瘤体生长，与其降低COX-2、VEGF以及bFGF的血清含量，抑制血管生成有关。祝永福等[44]发现复方守宫散呈剂量依赖性的抑制胃癌生长，究其原因与下调VEGF、bFGF的表达，抑制胃癌血管新生有关。侯丽等[45]将胃癌SGC-7901细胞接种于无胸腺裸鼠的颈背部以建立移植瘤模型，将新加良附方灌胃建模鼠，发现血清VEGF以及bFGF的水平下降，显示新加良附方具有抑制胃癌血管新生的作用。

4 结语

综上所述,针对胃癌的研究虽然取得了一定程度的进展,但仍然存在诸多无法解决的问题，如中药及中药复方抑制胃癌血管新生的实验多数为体外实验。同时，虽然临床中药复方运用广泛，抗癌效果理想，其具体的确切机制尚未可知。但是，随着现代科技的不断进步，中药、中药复方的实验研究会不断取得理想的成效,以逐步阐明中药抗胃癌的机制尤其是抑制血管新生方面,为传统中医临床治疗胃癌提供更加科学的依据。