尿TIMP-2、IGFBP7对危重症AKI患者CRRT脱机成功的预测价值*

江罗佳，许海波，陈紫怡，冯晓然

江西省九江市第一人民医院：1.肾内科；2.肝病科3.重症医学科，江西九江 332000

危重症患者中急性肾损伤(AKI)的总发生率在6%～20%[1]。持续性肾脏替代治疗(CRRT)因其具有更好的血流动力学耐受和更稳定的溶质清除特点，是需要肾脏替代治疗(RRT)的危重症患者首选的治疗方式[2]。据报道，在医院重症监护病房中，约有8%～12%的患者因AKI接受CRRT[3]。近十年来，CRRT在危重症患者中得到广泛应用，多数临床试验探讨了CRRT启动的最佳时机[4]，但对CRRT早期脱机成功判断却缺乏相关专业指南或共识指导。由于RRT可能引起抗凝出血、导管感染、血栓形成及脱落、抗菌药物隐匿性清除等问题[5-6]，在AKI病程中选择恰当的时机中止RRT对改善肾脏预后，提高危重症患者生存率至关重要。新型生物标志物金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)，是在肾脏和其他组织中表达的可溶性蛋白，参与细胞损伤后细胞周期G1期阻滞的过程[7]，损伤后细胞周期阻滞可以阻止细胞脱氧核糖核酸分裂直至损伤修复[8]。在肾脏中，这类生物标志物由近端和远端肾小管细胞表达和分泌，在检测肾脏损伤或应激方面比血清肌酐更为敏感[9]。TIMP-2×IGFBP-7升高表明肾小管上皮细胞受到了压力应激，有关细胞的一切功能活动立即停止，但如果应激因素消除，TIMP-2×IGFBP7会及时恢复正常而不会对器官造成永久性损伤[10]。研究证实尿TIMP-2×IGFBP7可以预测中至重度AKI的发生[11-13]，亦有报道指出TIMP-2×IGFBP7能预测危重症AKI患者的短期不良结局[14-15]，但迄今对危重症AKI患者CRRT的中止时机尚未有充分研究。本研究选取2020年6月至2021年3月本院重症监护病房符合纳入标准的患者，探讨危重症AKI行CRRT患者的最佳脱机时机，为CRRT成功脱机后建立临床预测AKI模型提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年6月至2021年3月在本院重症监护病房住院的危重症AKI行CRRT脱机的患者67例。排除CRRT脱机后3 d内死亡患者，因患者终末期肾脏病病史需长期进行RRT及数据不充分患者，根据CRRT脱机后7 d是否重启RRT，将患者分为CRRT脱机成功组，CRRT转血液透析(HD)组，CRRT重启组。脱机期间4例患者在CRRT脱机7 d内死亡，2例患者因既往终末期慢性肾脏病病史需继续进行RRT，4例患者的临床资料信息不充分，最终共纳入57例患者的一般临床资料。其中CRRT脱机成功组34例，CRRT转HD组6例，CRRT重启组17例，后两组归纳为CRRT脱机失败组。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者及家属均已签署知情同意书。

1.2诊断标准 AKI诊断采用改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)共识标准[4]。根据KDIGO共识将AKI定义为：尿量每小时0.5 mL/kg，持续6 h；48 h内肌酐增加0.35 mg/dL，或肌酐>1.5倍于基线值。基线肌酐定义为入院前3～6个月获得的肌酐水平。CRRT脱机成功的定义是终止CRRT 7 d内不需要进行RRT；CRRT转HD组的定义是既往无终末期肾脏病的患者，在CRRT脱机后7 d内AKI未完全恢复需HD治疗；CRRT重启组定义是在CRRT脱机后7 d内需要重新启动CRRT。

1.3临床评估和结局指标 从医院电子病历系统里收集纳入患者的一般临床信息，包括年龄、性别、并发症(高血压、糖尿病、心脏病、肝脏疾病)、CRRT持续时间、血压、尿量、血管加压素使用情况、序贯性器官功能衰竭(SOFA)评分、急性生理评分、年龄评分、急性生理与慢性健康(APACHEⅡ)评分等。收集实验室指标如尿量、血清肌酐、尿素氮等水平，采用美国RayBiotech公司的Human TIMP-2、Human IGFBP7酶联免疫吸附试验试剂盒检测尿标本。各组患者的性别、年龄、并发症，机械通气、缩血管药物使用情况，SOFA评分及APACHEⅡ评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组一般资料比较

2 结 果

2.1各组相关指标比较 3组在第一次启动CRRT前1 d的血清肌酐、尿素氮及尿量水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组在CRRT脱机前3 d的TIMP-2×IGFBP7比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但尿量及血清肌酐、尿素氮水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组相关指标比较

2.2CRRT脱机成功组尿TIMP-2×IGFBP与尿量、血清肌酐的动态变化 结果显示CRRT脱机成功组的患者平均血清肌酐水平在脱机1 d时较前相比有明显降低，尿量在脱机前1 d增加不明显，在脱机0 d较前相比增多，而尿TIMP-2×IGFBP在脱机前3 d开始降低，在CRRT脱机成功的患者中，TIMP-2×IGFBP的降低早于血清肌酐及尿量的变化。见图1、图2。

图1 脱机成功前3 d至3 d尿TIMP-2×IGFBP7与尿量的变化趋势

图2 脱机成功前3 d至3 d尿TIMP-2×IGFBP7与血清肌酐的变化趋势

2.3各指标对CRRT脱机成功的诊断效能 血清肌酐预测CRRT脱机成功的诊断效能一般，而尿TIMP-2×IGFBP和尿量预测CRRT脱机成功的诊断效能较高，尿TIMP-2×IGFBP预测危重症AKI患者CRRT脱机成功的AUC和灵敏度高于尿量。见表3、图3。

表3 各指标对CRRT脱机成功的诊断效能

图3 尿TIMP-2×IGFBP7、血清肌酐及尿量对CRRT脱机成功诊断价值的ROC曲线

3 讨 论

研究表明，大约10%～30%的AKI行RRT出院后仍需依赖HD维持生命[16]。RRT是危重患者病死率增加的一个独立危险因素，中重度的AKI行RRT的患者比保守治疗的患者病死率高[17-18]。根据KDIGO关于AKI的临床实践指南要求，如果机体肾功能充分恢复或RRT不再符合治疗目标，则应早期停止RRT[4]。延长不必要的RRT会引起危重患者再发AKI或阻碍其肾功能恢复。研究指出血清肌酐、尿量和肌酐清除率、SOFA评分等被认为是停止RRT的指标，但大多数学者认为体内血清肌酐及尿量受脱水、补液、进食、利尿剂、肌肉质量等多种因素影响，且尿量在肾损伤中缺乏特异性，上述指标均不能客观反映肾脏损伤及修复程度[19-20]，目前国内外对于危重患者中止RRT最佳时机的研究报道少见，对危重症AKI患者而言，哪些因素能提示最佳中止时机，从而帮助临床医生预测RRT是否成功脱机，提高患者生存率和避免远期肾脏不良结局，是非常值得关注的问题。

本研究比较了CRRT脱机成功组、CRRT转HD组及CRRT重启组危重症AKI患者的临床信息，3组患者的性别、年龄、并发症、SOFA评分及APACHEⅡ评分等比较差异无统计学意义(P>0.05)，同时在第1次启动CRRT前1 d的尿量、血清肌酐、尿素氮水平差异无统计学意义(P>0.05)，提示3组危重症AKI患者的基线资料大致相同，组间具有可比性。本研究中，在CRRT脱机前3 d，CRRT脱机成功组患者的尿TIMP-2×IGFBP7比其他两组低(P<0.05)，但尿量及血清肌酐水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示尿TIMP-2×IGFBP7可以预测危重症AKI患者的短期不良结局，与相关研究结果一致[14-15]。深入研究发现，CRRT脱机成功组尿TIMP-2×IGFBP7在前2 d降低幅度明显，而血清肌酐在CRRT脱机前2 d至0 d时动态变化不明显，尿量是从0 d开始增加，尿量增加的趋势及幅度延迟于尿TIMP-2×IGFBP7变化1～2 d。也就是说，在危重症AKI患者肾功能有好转迹象的早期，血清肌酐水平尚未开始降低，尿量尚未明显增多，但尿TIMP-2×IGFBP7已出现明显降低，尿TIMP-2×IGFBP7降低的变化趋势早于尿量及肌酐，提示尿TIMP-2×IGFBP7可能是危重症AKI患者CRRT脱机成功的早期预测指标。ROC曲线结果表明，尿TIMP-2×IGFBP7诊断CRRT脱机成功的AUC为0.822，对CRRT脱机成功有较好的预测价值，提示用尿TIMP-2×IGFBP预测危重症AKI患者CRRT脱机成功的效能较尿量好。

本研究为单中心小样本研究，并未校准AKI分期、既往有无肾脏病病史等基线情况，导致结果有偏倚，未能对患者进行长期随访，不能评估远期预后，但为进一步深入研究提供了一定的线索和思路。后续的研究中可以进一步扩大样本量，证实尿TIMP-2×IGFBP的超前性和预警价值，有望推进临床上使用简易的方法检测危重症AKI患者尿TIMP-2×IGFBP，使临床医生尽早获知危重症AKI患者肾脏逆转的早期迹象，为及时中止不必要的RRT提供决策信息。