呲美莫司乳膏联合醋酸曲安奈德软膏治疗口腔扁平苔藓疗效及机制研究

贾 涛，王晓忠，冯前翰

(1.咸阳市中心医院，陕西 咸阳 712000；2.陕西省第二人民医院，陕西 西安 710005)

口腔扁平苔藓(Oral lichen planus，OLP)在口腔科较为常见，疾病伴发的疼痛等症状对预后影响较大[1-2]。OLP目前尚缺乏根治性手段，主要以对症药物支持为主，醋酸曲安奈德软膏是治疗OLP的临床常用药，可发挥抑炎、抗毒、抗过敏等多种作用[3-4]。但单用时对免疫功能的调节作用较弱，疗效个体差异大。呲美莫司乳膏是一种前炎性细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂[5]，可与T淋巴细胞的特异内免疫亲和蛋白结合，提高患者免疫功能。文献[6]报道，呲美莫司乳膏在治疗过敏性皮炎中可发挥很好效果。同时路华林等[7]报道，呲美莫司乳膏对口腔扁平苔藓的局部治疗显示出一定的疗效，但具体机制不明确。而T淋巴细胞介导的局部免疫抑制及氧化应激反应在OLP发生进展中发挥重要作用[8]。故本研究在以往基础上进一步探讨了呲美莫司乳膏联合醋酸曲安奈德软膏治疗OLP患者的疗效，并对其作用机制进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年6月至2020年10月我院就诊的OLP患者84例，随机数字表法分为两组，每组42例。试验组：男30例，女12例，年龄7～62岁，平均(41.73±5.84)岁；病程6个月至3年，平均(1.84±0.47)年；发病部位：颊黏膜28例，下唇8例，舌部 6例；OLP类型：糜烂型26例，网纹型16例。常规组：男27例，女15例，年龄7～64岁，平均(41.85±5.80)岁；病程6个月至3年，平均(1.88±0.45)年；发病部位：颊黏膜30例，下唇7例，舌部5例；OLP类型：糜烂型28例，网纹型14例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。病例纳入标准：符合《口腔扁平苔藓诊疗指南(试行)》(2012年版)[9]中OLP诊断标准；年龄7～64岁；OLP类型糜烂型、网纹型；自愿签署知情同意书者。排除标准：因自身免疫性疾病、恶性肿瘤、非特异性炎性疾病等所诱发的口腔糜烂或溃疡者；入组前4周内有抗菌药物、非甾体消炎药、免疫抑制剂用药史者；妊娠期或哺乳期者；伴恶性肿瘤或严重脏器功能不全者；存在认识功能障碍者。

1.2 治疗方法 ①常规组：禁食油腻、刺激的食物，戒烟戒酒，口腔漱口液漱口，通过去除牙石、菌斑、拔除残冠等来缓解对口腔黏膜的刺激。同时给予醋酸曲安奈德软膏(国药准字H50020632，规格10 g∶2.5 mg) 局部涂抹患处，1次/1～2周，1～3次为一个疗程。②试验组：在常规组基础上，联合呲美莫司乳膏(注册证号H20170004) 受累皮肤局部涂一薄层，1次/d。两组均以4周为1个疗程，2个疗程后评价效果。

1.3 疗效评价标准 ①疼痛视觉模拟评分法(VAS)评估口腔疼痛程度：0分=无痛，10分=剧痛，患者根据自我疼痛感受选择对应的评分。②口腔黏膜症状改变：对灰白花纹、充血糜烂和溃疡面积的大小进行测量。③显效：充血糜烂、溃疡等症状均消失，VAS评分=0分，灰白花斑消失或轻微；有效：充血糜烂、溃疡面积缩小，VAS评分降低，灰白花斑显著缓解；无效：充血糜烂、溃疡症状面积大小没有改变，VAS评分无变化或升高[10]。

1.4 检测指标

1.4．1 氧化应激指标：病人服药前后空腹时抽取肘静脉血 5 ml，应用放射免疫法测定超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)水平。

1.4.2 白细胞介素-17、转化生长因子-β1水平测定：晨起空腹抽取肘静脉血5 ml，立即3000 r/min 分别离心 5、20 min，500 μl TP 头取上清液，分装于 1.5 ml 已经过高压蒸气灭菌的无酶EP管，做好标记，放于-80 ℃冰箱，以防止反复冻融。应用酶联免疫法检测血清白细胞介素-17(IL-17)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 用药后，与常规组比较，试验组治疗总有效率更高(χ2=6.098，P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组VAS评分和黏膜症状变化比较 用药前，两组VAS评分和口腔黏膜各症状比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。用药后，两组VAS评分均降低，灰白花纹、充血糜烂和溃疡面积均减小(均P<0.05)；且试验组各指标均好于常规组(P<0.05)。见表2。

表2 两组用药前后口腔疼痛和黏膜症状变化比较

2.3 两组氧化应激指标比较 用药前，两组SOD、LPO、MDA比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。用药后，两组SOD水平升高，LPO、MDA水平降低(均P<0.05)；且试验组SOD水平高于常规组，LPO、MDA水平低于常规组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组用药前后氧化应激指标比较

2.4 两组血清 IL-17、TGF-β1水平比较 用药前，两组血清IL-17、TGF-β1比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。用药后，两组血清IL-17、TGF-β1均下降(均P<0.05)；且试验组血清IL-17、TGF-β1低于常规组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组用药前后血清 IL-17、TGF-β1水平比较

2.5 两组不良反应发生情况比较 治疗过程中两组均未发生恶心、呕吐、腹泻、头痛等不良反应。

3 讨 论

OLP临床主要表现为白色花纹形成、充血、溃疡等症状[11]。有研究[12]显示 OLP迁延不愈，属于癌前病变的一种，具发病机制尚不清楚，病情延续后期影响极大。全身或局部应用糖皮质激素、免疫调节剂及氯喹等药物对于OLP的治疗虽可发挥一定的效果，但停药后复发率高，且多种药物联合应用不良反应明显[13-14]。为此，寻找安全有效的治疗措施对于改善OLP患者生活极为重要。

报道[15]显示，OLP的发生与自身反应性T淋巴细胞介导的细胞免疫诱发的炎症反应密切相关。Th17是近年来新发现的CD4+T淋巴细胞亚群，在机体慢性炎性反应性疾病、免疫性相关性疾病等发生及进展中发挥重要作用。IL-17是Th17的标志性细胞因子，可通过与免疫细胞和实质细胞表面的受体结合而发挥局部或全身促炎作用[16]。而在OLP患者中IL-17可刺激细胞毒性T细胞的表达，从而导致上皮基底细胞凋亡。TGF-β可抑制中性粒细胞，加强T细胞反应，进而发挥免疫抑制功能[17]。本研究中，用药前，两组血清IL-17及TGF-β1水平均较高，表明OLP的发生与IL-17及TGF-β1介导的炎症及免疫抑制反应在关。而用药后试验组血清IL-17及TGF-β1水平明显下降。分析原因可能与呲美莫司乳膏是亲脂性抗炎性的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，可抑制T细胞的增殖，阻碍辅助T细胞1(TH1)和辅助T细胞2(TH2)的转录，从而抑制炎性细胞因子的释放有关[18]。此可能是其发挥疗效作用机制之一。

报道[19-20]显示，内源性氧自由基可导致口腔黏膜上皮细胞损伤，进而诱发充血、溃疡等。SOD是典型的氧自由基清除剂，可发挥中等强度的减轻脂质氧化应激反应，降低自由基诱发的炎症损伤，发挥抗炎作用。LPO是机体脂质过氧化反应程度的标志性指标之一[21]。机体氧化应激反应被激活后，MDA分泌增加，与体内蛋白质结合，导致蛋白质变性，生成大量毒性物质，加重局部组织损伤加重[22]。本研究中，用药后试验组的SOD水平比常规组高，LPO、MDA 水平比常规组低。结果表明，呲美莫司能够减轻OLP患者的氧化应激反应，减轻口腔黏膜损伤，此可能是其发挥治疗OLP作用的机制之一。

综上所述，呲美莫司联合醋酸曲安奈德软膏治疗OLP疗效较好，可减轻口腔疼痛程度，减小组织损伤面积，其机制可能与降低炎症因子，调节免疫功能及抑制氧化应激反应等有关。但本研究尚存在一定的不足，如样本量相对较少，且未对OLP患者进行分型研究、未进行远期随访等，未来考虑扩大样本量、延长随访时间，针对患者分型等进行深入研究。