纳米靶向技术在中药新型给药系统中的应用
2021-11-16许云华代英辉王东凯
许云华,张 建,代英辉,王东凯
(1. 沈阳药科大学 中药学院,辽宁 沈阳 110016;2. 沈阳药科大学 药学院,辽宁 沈阳 110016)
本文主要从中药眼用制剂、肿瘤靶向制剂、脑部给药系统这三个方面来综述纳米靶向技术在中药新型给药系统中的应用。
1 在中药眼用制剂中的应用
近年来,患眼疾的人越来越多,例如白内障、结膜炎、视疲劳、干眼症等,此时眼用制剂显得尤为重要,常用的眼用制剂多为直接用于眼部治疗,因此,其用药安全性一直备受人们的关注[5]。但由于人眼结构过于复杂,如何提高眼内药物递送,跨越生理学障碍,这给临床药理学家和生物材料学家带来了极大的挑战[6]。
纳米靶向技术的问世,给研究者们带来了希望。研究表明,纳米制剂可以使药物的作用时间延长,使眼内生物利用度提高,从而改善了传统眼用制剂生物利用度低、患者顺应性差等问题。研究发现,白内障主要由氧化应激导致的,而制备的N-三甲基壳聚糖包覆的花青素-3-糖苷脂质体,能够减轻氧化应激反应,其原理为用于脂质体的涂层材料N-三甲基壳聚糖,能够提高在角膜上皮的通透性,并延长在角膜上的停留时间,从而提高体内花青素-3-糖苷的抗氧化作用,使用药更加安全[7]。刘志东[8]研究发现,将纳米技术与蛋白质组学技术相结合,能够得到黄芩苷除白内障的作用靶蛋白,此发现为临床眼部用药提供了新的研究方向。另一研究发现,开发一种载有芒果苷的纳米结构脂质载体,能够提高芒果苷的眼内生物利用度,并且通过体内研究得出,此制剂表现出了对眼组织的高耐受性,以及药物在角膜表面上的高保留能力,从而更有效地治疗白内障[9]。
综上所述,将纳米靶向技术应用于中药眼用制剂,是一个全新的研究方向,既提升了中药眼用制剂的研究水平,也使患者的用药安全得到了提高,为医药事业的发展做出了贡献。
2 在肿瘤靶向制剂中的应用
近年来,肿瘤的发病率和死亡率不断上升,肿瘤患者在进行放疗与化疗的过程中,杀伤肿瘤细胞的同时,机体的正常细胞也会受到一定程度的损伤,而研究发现,中药制剂能够有效地抑制肿瘤细胞,并降低放疗及化疗带来的副作用,然而面临的难题是,抗肿瘤中药多为难溶性药物,而纳米技术,作为一种新型的药物递送系统,具有良好的靶向性,在抗肿瘤中药的研究中起到了较大的作用[10]。据报道,脂质体,树状聚合物,胶束等基于生物相容性纳米颗粒的药物递送系统,可以成功地靶向治疗癌症[11]。因此,本文从常见的脂质体、纳米粒、纳米乳、胶束这四个新型药物递送系统来综述纳米靶向技术在肿瘤靶向制剂中的应用。
下面是常见的几种抗肿瘤纳米中药,见表 1。
Table 1 Several common anti-tumor nano-Chinese medicines 表 1 常见的几种抗肿瘤纳米中药
2.1 脂质体
脂质体是一种具有生物膜结构的球形或近似球形的囊泡,通常由一个或多个磷脂双分子层或薄层构成,纳米脂质体是指粒径在纳米级的脂质体,作为载体具有更大的表面积,从而在生物相容性、生物利用度和缓释性能等方面更具优势[12-13]。
唐佳琪[14]等研究发现,将正十二醇修饰的多西紫杉醇前药制备成纳米脂质载体,其制剂稳定性良好,且在乳腺癌治疗方面表现出显著的效果,而且毒副作用较低,这一发现,为多西紫杉醇前药纳米给药系统的开发提供了新的思路,也为临床治疗乳腺癌提供了用药依据。
另一研究发现,制备的聚乙二醇修饰的长循环脂质体黄连素,改善了黄连素静脉给药时,心血管产生的不良反应,说明黄连素脂质体可为静脉药物治疗提供一种安全有效的方式,并加强了黄连素的抗肿瘤作用[15]。
人民民主是政治文明建设的根本出发点和落脚点。“坚持人民民主专政的实质,就是要不断发展社会主义民主,切实保护人民的利益,维护国家的主权、安全、统一与稳定。”[3]36人民民主专政的国家性质决定了党和国家一切工作的出发点和落脚点是保障人民在国家政治生活的主人翁地位,充分实现人民民主。发展社会主义民主政治,建设社会主义政治文明,也要以人民民主为根本目的和归宿,一切为了人民,保障人民享有广泛而充分的民主权利和自由,实现人民当家作主。
研究表明,青蒿素和转铁蛋白的组合具有多种抗癌活性,通过制备青蒿素和载有运铁蛋白的磁性纳米脂质体,得出其具有较高的靶向效率,将是乳腺癌靶向治疗的理想选择[16]。
2.2 纳米粒
目前,卵巢癌在女性中的死亡率极高,而传统化学疗法均为非特异性肿瘤靶向,不仅毒副作用大,而且治疗效率极低,为了改善这种状况,有研究人员制备了一种新型的纳米载体药物递送系统,即载有紫杉醇的纳米颗粒,以提高抗肿瘤的疗效,经药物释放研究表明,纳米颗粒组的累积释放率比游离的紫杉醇组少得多,药代动力学研究表明,两种纳米颗粒组的消除阶段比紫杉醇组更长,药物在不同组织中的分布表明,紫杉醇组的峰值到达时间为 2 h,两个纳米颗粒组的峰值到达时间均为 6 h,这些结果充分说明了两种纳米载体具有良好的缓释效果,此靶向卵巢癌的纳米载体药物递送系统的成功开发,为抗卵巢癌的研究提供了新的用药思路,给卵巢癌患者带来了希望[17]。
韩淑兰[18]研究发现,构建一种共载黄芩苷联合免疫增强剂的多功能聚合物纳米粒,可以增强黄芩苷肿瘤杀伤化疗和免疫治疗的效果,同时提高在抗肿瘤治疗中的应用效率,在此基础上,进一步构建靶向肿瘤部位的载黄芩苷纳米粒,改善肿瘤免疫微环境,并借助黄芩苷的细胞毒性作用,在体内外形成免疫治疗和化疗的联合抗肿瘤效应,为提高药用植物活性成分利用率提供了新的思路。纳米粒有效靶向肿瘤部位,通过免疫细胞杀伤肿瘤细胞,同时传递化学活性药物,实现双重协同作用,重塑抗肿瘤微环境,达到高效抗肿瘤的目的,体内肿瘤治疗结果表明,构建的新型载低剂量黄芩苷复合纳米粒递送系统发挥了良好的增强抗肿瘤化疗与免疫治疗效应,提高了黄芩苷的抗肿瘤应用效率,提升了黄芩药用植物的资源利用价值,也为开发安全有效的抗肿瘤递送系统提供了新思路。
2.3 纳米乳
靶向递送抗癌药已成为治疗癌症的有效方式,有研究表明,喜树碱负载的聚合物稳定纳米乳剂提高了乳腺癌的被动靶向递送效果,这为乳腺癌治疗开发纳米乳剂靶向药物递送系统提供了全新的策略[19]。
研究发现,制备一种新型喜树碱衍生物(10-甲氧基-9-硝基喜树碱)的纳米乳剂,以提高药物的溶解度、稳定性和抗肿瘤活性,结果为乳剂中药物浓度显著高于其在水中的溶解度,深入研究发现更多的药物被增溶在乳剂中的油水界面膜内,所制备的乳剂可明显提高 10-甲氧基-9-硝基喜树碱的溶解度、稳定性和抗肿瘤活性[20]。
另一研究发现,将白藜芦醇制成纳米乳剂,使其制备工艺及其物理性质更加稳定,药效更强,其机理为纳米乳基质有防止白藜芦醇被氧化的作用,探讨其对体外培养的人肝癌细胞株的诱导凋亡作用和对大鼠肝细胞的毒性,体外诱导人肝癌细胞凋亡的作用明显强于原料药,并且对正常肝细胞没有明显毒性,为临床治疗肝癌提供了用药依据[21]。
2.4 胶束
姜黄素作为一种安全有效的广谱抗肿瘤药物,其自身的理化性质极大地限制了临床上的应用,突出表现为水溶性差、生物利用度低、光稳定性差等现象,这些问题随着纳米技术的发展,得到了一定程度的改善,研究发现,将其做成姜黄素载药胶束,并通过体内外实验得出,姜黄素在抗肿瘤方面有显著地效果,其作用机理为抑制肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭,并诱导凋亡、逆转多药耐药性等,而且姜黄素在肝细胞中起到了很好的保护作用,其机理为大幅度降低小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平,减轻小鼠急性肝细胞坏死的程度,为原发性肝癌患者提供了更加安全有效的治疗方式[22]。
另一研究发现,制备的喹氯铵修改紫杉醇联合厚朴胶束,作为一种靶向紫杉醇的胶束,能够很好的抑制肺癌肿瘤细胞中的细胞毒性,并且能够有效逆转肿瘤转移,其作用机制为聚合物胶束可以在肿瘤位点使化疗药物选择性的积累,并呈现出明显的抗肿瘤功效,因此,喹氯铵修改紫杉醇加在本研究中制备和厚朴酚胶束提供了非小细胞肺癌的潜在治疗策略[23]。
3 在脑部给药系统中的应用
在脑部给药系统中,有一个不可避免的难题就是血脑屏障,它是介于脑组织和血液系统的一道动态生理屏障[24]。
研究发现,用壳聚糖秋葵胶制备的纳米粒子被发现具有良好的粘膜粘附强度和高脑靶向效率,将其作为粘膜粘附给药系统有助于七叶苷鼻腔传送药物,其效率远高于七叶苷单独作用的结果[25]。
缺血性中风是死亡率极高的一种疾病,用于溶栓治疗的组织纤溶酶原激活剂是唯一一种全球认可的用于治疗缺血性中风的临床治疗药物,然而,这种药物的缺点是,治疗时间窗狭窄,并且有脑出血的风险,因此接受治疗的患者非常少见,脑缺血再灌注损伤也是患者预后的严重问题,因此,期望开发出更有效的疗法以延长组织纤溶酶原激活剂的治疗时间窗,并预防脑缺血再灌注损伤。作为缺血性中风后的独特病理,研究发现,血脑屏障周围血管的通透性有所增加,纳米脂质体可以穿过破坏的血脑屏障并在脑缺血再灌注损伤区域积聚,并且使用脂质体药物递送系统递送神经保护剂对于治疗脑缺血再灌注损伤是有效的,从而克服了血脑屏障,使药物渗透到大脑中不再受限制,治疗效果有所提升。研究表明,脂质体药物和组织纤溶酶原激活剂的联合治疗可以避免其有害作用,并在大鼠缺血性中风模型中延长其治疗时间窗,这些发现表明,纳米药物递送系统技术的应用可能是缺血性中风治疗药物开发的一种有希望的方法[26]。
β-榄香烯是一种安全的天然精油,具有广谱抗肿瘤活性。然而,其不良的水溶性和有限的生物利用度已对其临床应用产生不利影响,研究发现,通过生物相容性和可生物降解的固相脂质制备固体脂质纳米颗粒,能够绕过血脑屏障,这就解决了血脑屏障限制神经治疗药物生物活性的难题。研究表明,β-榄香烯与固体脂质纳米颗粒相结合的新剂型,比 β-榄香烯单独作用的效果更强,并在体内增强了脑部药物的积累,存活率数据也很可靠,急性毒性实验也证明了它的安全性,所有这些数据表明,新剂型的制备是一种安全有效的药物输送系统,特别是对于脑肿瘤治疗而言,有待进一步开发[27]。
4 结语
纳米靶向技术的出现,给中医药中治疗各种疑难杂症的研究与发展带来了希望,既解决了传统制剂不能靶向给药,疗效差等问题,也提高了患者用药的安全性,在中药眼用制剂、肿瘤靶向制剂、脑部给药系统等新型给药系统中发挥着重大的作用,有望将中药制成高效、速效、长效、剂量小、毒副作用少、服用方便的现代制剂,然而新型给药系统载体材料的选择,以及安全性问题有待解决,纳米中药的制备与保存也是有待研究的问题,因此,纳米中药制剂方面的研究与开发具有非常大的上升空间,前景一片光明。