归脾汤联合艾司奥美拉唑镁肠溶片治疗非糜烂性反流病伴情绪障碍患者的临床研究

2021-11-16曹燕飞何若瑜王彦斐陈宏达张咩庆

浙江中医药大学学报 2021年10期

曹燕飞何若瑜王彦斐陈宏达张咩庆

浙江中医药大学附属第三医院杭州 310009

非糜烂性反流病（non-erosive relux disease，NERD）是胃食管反流病中一种常见类型，具有一定的潜在恶变风险，研究发现近年来其发病率呈现逐年上升的趋势[1]。尽管质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）的运用大幅提高了NERD的疗效，但仍有部分患者无法从中获益。有研究表明，胃食管反流病与情绪精神心理因素密切相关[2]，人体可能通过“脑-肠轴”实现消化道的生理、病理状态与精神心理因素之间的相互联系、相互影响，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）与血管活性肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）是重要的脑肠肽类物质，参与调节食管动力和内脏感觉[3]。还有研究证实，肠道菌群的变化也可能对患者的焦虑抑郁情绪产生影响，造成内脏高敏感[4]，进而影响反流症状。精神心理因素导致的胃肠道神经递质及肠道菌群变化，或许是单独使用PPIs治疗效果欠佳的因素之一，所以在治疗伴有情绪障碍的NERD患者时，PPI联合抗焦虑抑郁药的应用越来越广泛。氟哌噻吨美利曲辛片是目前临床疗效肯定的抗焦虑抑郁代表性药物，但具有副作用大且病情易复发的特点[5]。近年来研究发现，中医药在该类疾病的治疗中表现出一定的疗效[6-7]。本研究在此基础上进一步探索，在常规西医治疗基础上加用中药归脾汤治疗心脾两虚型NERD患者，观察其临床疗效及对胃肠功能、肠道菌群的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选择2017年7月至2020年7月在浙江中医药大学附属第三医院就诊的NERD伴情绪障碍（心脾两虚型）患者。本研究已通过浙江中医药大学附属第三医院伦理审查委员会审查（批准号：ZSLL-KY-2017-011）。

1.2 诊断标准、纳入标准、排除标准与退出标准

1.2.1 诊断标准参考《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见（2010）》[8]的诊断标准，并结合患者焦虑抑郁状态评分制定诊断标准：（1）临床表现：患者具有烧心、反流的临床表现，胃食管反流病量表（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）积分≥8分；（2）胃镜检查：胃镜无明显食管黏膜损伤表现，排除嗜酸性细胞炎、食管肿瘤或其他引起烧心的上消化道疾病；（3）焦虑抑郁评分：患者存在轻中度的精神心理状态异常，7分≤汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分≤20分和（或）8分≤汉密尔顿抑郁量表（Hamilton anxiety scale，HAMD）-24评分≤35分；（4）中医辨证属心脾两虚证者，辨证要点：心悸失眠，面色萎黄，神疲食少，舌质淡嫩，脉细弱。

1.2.2 纳入标准（1）符合上述诊断标准；（2）年龄20～75岁，性别不限；（3）对研究内容知情同意，并愿意口服中药治疗；（4）小学文化水平以上，基本无沟通障碍，可以独立阅读填写问卷。

1.2.3 排除标准（1）就诊前4周内曾服用过PPIs、胃动力药或抗生素者；（2）存在食管狭窄、上消化道肿瘤、消化性溃疡、嗜酸性食管炎、功能性消化不良等疾病者；（3）妊娠或哺乳期女性；（4）语言沟通障碍者；（5）合并肝肾及造血系统等严重原发性疾病者；（6）不能按要求接受治疗者。

1.2.4 剔除标准及脱落标准（1）治疗过程中发现患者不符合纳入标准中的任意一条，或者符合排除标准中的任意一条均被剔除；（2）治疗期间患者治疗不配合或随访失联，均视为脱落；（3）在研究期间发生了某些并发症、合并症或特殊生理变化，不宜继续参加治疗者，视为观察终止。

1.3 研究方法

1.3.1 样本量计算根据文献报道，氟哌噻吨美利曲辛片的有效率为84%，设置检验水准α=0.05，检验效能1-β=0.80，两组比例为1∶1，代入公式，计算得出每组所需样本量为74例。按照15%的脱失率，每组各需样本量为86例。

1.3.2 随机方法与随机隐蔽（1）随机序列产生：将入组患者按1:1比例通过计算机随机分组；（2）随机隐蔽：将根据随机序列号产生的分组方案装入系列编码的、不透光的、密封的信封内；（3）随机序号分配：纳入符合标准的病例后，首先填写病例报告表，按纳入的先后顺序为患者编号并开启信封，以决定患者进入实验组和对照组，分组后立即记录患者的分组情况，并不得再修改。

1.3.3 治疗方案两组患者治疗周期均为8周。治疗期间不允许服用研究规定以外的任何药物，如果必须合并使用其他药物需进行详细记录，如果合并使用药物对本次研究结果存在影响，需对剔除该受试者。

1.3.3.1 实验组患者予口服归脾汤治疗，药物统一由浙江中医药大学附属第三医院中药房提供，具体组成：党参12g，黄芪15g，白术12g，龙眼肉15g，炙甘草6g，茯神12g，当归12g，木香6g，大枣6g，酸枣仁15g，生姜6g，远志12g。1剂/d，加水500mL浓煎至200mL，分两次，中晚餐后1h服用。同时给予艾司奥美拉唑镁肠溶片（阿斯利康制药有限公司生产，剂量：20mg/片；国药准字号：H20046379）20mg口服，2次/d，早晚餐前温水送服。

1.3.3.2 对照组给予氟哌噻吨美利曲辛片（丹麦灵北制药厂生产，剂量：氟哌噻吨0.5mg+美利曲辛10mg/片；国药准字号：H20171104）1片，早餐后半小时温水送服，1次/d；同时予艾司奥美拉唑镁肠溶片（阿斯利康制药有限公司生产，剂量：20mg/片；国药准字号：H20046379）20mg口服，2次/d，早晚餐前温水送服。治疗周期8周。治疗期间不允许服用实验规定以外的任何药物，如果必须合并使用其他药物需进行详细记录，如果合并使用药物对本研究结果存在影响，需对剔除该受试者。

1.4 观察指标

1.4.1 基线评价包括年龄、性别、身高、体质量、职业及病程、治疗史、合并疾病及用药等。

1.4.2 疗效指标记录并比较两组患者治疗前后各量表评分、临床有效率、肠道菌群检测结果及5-HT、VIP水平。

1.4.2.1 量表（1）GerdQ量表：该量表共6项，要求患者填写1周内胸骨后的烧灼感与反流、上腹痛与恶心、睡眠障碍情况，以及缓解症状服用的非处方药。根据各项发生的频率分别评为0、1、2、3分，各项分值相加获得总分，总分范围为0～18分，总分≥8分提示胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）诊断[9]。（2）HAMA量表：通过观察和交谈的方式对患者进行评价。该量表共有14个条目，所有条目采用5级评分法，评为0～4分，最后累计总分。总分≥29分为严重焦虑，21～28分为肯定有明显焦虑，14～20分为肯定有焦虑，7～13分为可能有焦虑，＜7分则为正常。本次研究纳入评分为7～20分轻中度焦虑患者。（3）HAMD-24量表：通过观察和交谈的方式对患者进行评价。该量表共24个条目，多数项目采用0～4分的5级评定，少数项目采用0～2分的3级评定，最后累计总分。总分＞35分为严重抑郁，21～35分肯定有抑郁，8～20分可能有抑郁，总分＜8则为正常。本次纳入评分为8～35分轻中度抑郁患者。

1.4.2.2 临床疗效评价参照《中药新药的临床研究指导原则》[10]进行临床疗效评价：（1）计算治疗前后GerdQ问卷积分改善率。积分改善率（%）=[（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分]×100%。（2）临床疗效评判标准：治愈：治疗后症状积分改善率＞90%；显效：治疗前后症状积分改善率70%～89%；有效：治疗前后症状积分改善率30%～69%；无效：治疗前后症状积分改善率＜30%。总有效率（%）=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4.2.3 肠道菌群检测治疗前及治疗8周后，分别收集患者新鲜粪便10g，放置于无菌粪便盒保存后快速送检。取粪便标本加入稀释液，放置于振荡器上震荡成匀浆液，取稀释液0.5mL分别接种于对应培养基中，采用光冈知足改良法检测乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌、粪肠球菌、大肠杆菌，采用细菌三级鉴定法来评判菌属水平，结果以对数lgN（lgCFU·g-1）表示菌落的数量[11]。

1.4.2.4 血清学指标治疗前及治疗8周后，分别采集两组患者早晨空腹静脉血5mL，混匀后3 500r/min离心10min，取血清置-20℃冰箱中保存待测。5-HT、VIP水平采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测，由检验科专职人员负责操作流程。

1.5 统计学分析采用SPSS 24.0统计软件进行统计学分析，计量数据以±s表示；组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例收集完成情况经过筛选后最终纳入合格受试者180例，按1:1比例随机分为实验组和对照组。研究过程中共剔除6例、脱落2例，其中实验组剔除3例、脱落1例，对照组剔除3例、脱落1例，最终进入统计的受试者共172例，其中实验组86例，对照组86例。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗前后GerdQ评分、HAMA评分、HAMD-24评分比较治疗前两组GerdQ评分、HAMA评分、HAMD-24评分差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，两组治疗后的GerdQ评分、HAMA评分、HAMD-24评分均明显下降（P＜0.001）。见表1。两组治疗前后HAMA评分及HAMD-24评分的差值比较，实验组较对照组下降更明显（P＜0.001，P＜0.05）；两组治疗前后GerdQ评分差值比较差异无统计学意义（P=0.134）。见表2。

表1 两组患者治疗前后GerdQ评分、HAMA评分、HAMD-24评分比较（±s，分）Tab.1 Comparison of GerdQ， HAMA and HAMD-24 scores between the two groups before and after treatment（±s，score）

指标组别例数治疗前治疗后 t值 P值GerdQ评分HAMA评分HAMD-24评分实验组 86 12.70±2.12 7.41±1.62 83.397 ＜0.001对照组 86 12.79±2.24 8.59±2.32 11.762 ＜0.001实验组 86 13.56±5.20 7.59±2.81 9.303 ＜0.001对照组 86 14.68±6.02 11.28±2.58 4.718 ＜0.001实验组 86 23.16±5.32 13.20±3.14 14.895 ＜0.001对照组 86 22.89±6.01 13.58±2.86 12.276 ＜0.001

表2 两组患者治疗前后GerdQ评分、HAMA评分、HAMD-24评分差值比较（±s，分）Tab.2 Comparison of GerdQ，HAMA and HAMD-24 scores differences between the two groups before and after treatment（±s，score）

指标组别例数治疗前后差值 t值 P值GerdQ评分HAMA评分HAMD-24评分实验组 86 -4.86±2.72 1.50 0.134对照组 86 -4.19±3.10实验组 86 -5.97±3.05 6.31 ＜0.001对照组 86 -3.43±2.15实验组 86 -9.96±2.15 2.01 0.045对照组 86 -9.31±2.07

2.3 两组患者治疗后临床疗效比较实验组总有效率79.27%高于对照组62.19%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[例（%）]Tab.3 Comparison of Clinical efficacy between the two groups[case（%）]

2.4 两组患者治疗前后肠内菌群数量比较治疗前组间比较，两组双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌、粪肠球菌、大肠杆菌数量差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，实验组的双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌数量明显增加，差异有统计学意义（P＜0.001）；而粪肠球、大肠杆菌数量则较显著下降（P＜0.001）；而对照组治疗前后菌种数量改变不明显（P＞0.05）。见表4。两组治疗前后菌群数量差值进行比较，结果显示差异有统计学意义（P＜0.001）。见表5。

表4 两组患者治疗前后肠内菌群数量比较（±s,logCFU·g-1）Tab.4 Comparison of intestinal flora quantity between the two groups before and after treatment（±s,logCFU·g-1）

指标组别例数治疗前治疗后 t值 P值双歧杆菌乳酸杆菌类杆菌粪肠球菌大肠杆菌实验组 86 6.64±0.32 7.65±0.19 -72.5 ＜0.001对照组 86 6.50±0.12 6.23±1.24 1.941 0.056实验组 86 6.71±0.76 7.46±0.48 -7.656 ＜0.001对照组 86 6.17±0.45 6.09±0.56 1.011 0.315实验组 86 6.24±0.37 7.28±0.56 -51.188 ＜0.001对照组 86 6.59±0.60 6.73±0.11 -1.982 0.052实验组 86 6.88±0.59 6.08±0.27 11.331 ＜0.001对照组 86 6.80±0.82 6.65±0.24 1.528 0.131实验组 86 8.84±0.25 7.86±0.42 53.778 ＜0.001对照组 86 8.60±0.81 8.43±0.36 1.703 0.092

表5 两组患者治疗前后肠内菌群数量差值比较（±s,lgCFU·g-1）Tab.5 Comparison of intestinal flora quantity differences between the two groups before and after treatment（±s,lgCFU·g-1）

指标组别例数治疗前后差值 t值 P值实验组 86 1.02±0.35双歧杆菌-26.13 ＜0.001对照组 86 -0.27±0.29实验组 86 0.75±0.92乳酸杆菌-6.56 ＜0.001对照组 86 -0.08±0.73实验组 86 1.04±0.19类杆菌-29.07 ＜0.001对照组 86 -0.14±0.22实验组 86 -0.8±0.66粪肠球菌8.97 ＜0.001对照组 86 -0.15±0.18实验组 86 -0.98±0.52大肠杆菌13.45 ＜0.001对照组 86 -0.17±0.20

2.5 两组患者治疗前后VIP、5-HT水平比较治疗前组间比较，两组患者血清5-HT、VIP水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，实验组血清5-HT水平较治疗前升高（P＜0.001），且实验组5-HT水平升高明显高于对照组（P＜0.001）；血清VIP水平两组治疗后均较治疗前降低（P＜0.01），两组治疗前后VIP差值比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表6、7。

表6 两组患者治疗前后VIP、5-HT水平比较（±s）Tab.6 Comparison of VIP and 5－HT levels between the two groups before and after treatment（±s）

指标组别例数治疗前治疗后 t值 P值5-HT（ng·mL-1）VIP（pg·mL-1）实验组 86 132.78±22.75 151.33±31.48 -4.418 ＜0.001对照组 86 134.76±20.22 140.57±21.46 -43.443 ＜0.001实验组 86 31.43±4.51 29.13±5.36 3.023 0.003对照组 86 31.18±4.58 32.34±3.42 -9.59 ＜0.001

表7 两组患者治疗前后VIP、5-HT水平差值比较（±s）Tab.7 Comparison of VIP and 5-HT levels differences between the two groups before and after treatment（±s）

指标组别例数治疗前后差值 t值 P值5-HT（ng·mL-1）VIP（pg·mL-1）实验组 86 18.55±12.58 -9.35 ＜0.001对照组 86 5.81±1.24实验组 86 -2.30±1.97 14.00 ＜0.001对照组 86 1.16±1.22

3 讨论

精神心理因素不仅影响GERD患者症状的严重程度，还与治疗效果相关[12]。临床研究发现，NERD患者中合并焦虑、抑郁者比例较高，且制酸治疗效果不佳[13]，因此临床上亟需寻找更综合、更有效的治疗方案对本病进行整体治疗。

本研究中实验组患者采用常规西医治疗基础上加用中药归脾汤治疗，以氟哌噻吨美利曲辛片作为对照用药，氟哌噻吨美利曲辛是目前临床上使用较广的抗焦虑药，但是长期使用存在较多副作用，因此寻找疗效确切、不良反应少的治疗手段成为目前研究热点。

古代和现代文献中均有针对情志因素导致反流发生的相关论述。如《临证指南医案》《丹溪心法·六郁》等均提到反流症状与“郁”相关；医家谢晶日提出“无郁不成酸”的理论[14]，因此在治疗上多以“疏肝解郁”为法[15]。但是笔者在临床实践中发现通过调整“心脾”也会取得很好的疗效。心为君主之官，主神明，“为五脏六腑之大主”，起着统领人体脏腑功能的作用，《景岳全书·郁证》有言“至若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也”[16]，可看出情志致病心为要。心神失调时可影响全身气机及各脏腑功能，最终影响脾胃气机升降，导致脾胃功能紊乱，故调畅情志从“心”着手，不可忽视。同时，从“心”辨治，“补脾”也不可缺，因脾虚则气血难生，血不荣心，则心神无所依附；血虚无以充养心神，神失所养而催患忧郁。因此，从“心脾”治疗情志，实是由来有因。本研究所选的归脾汤出自宋代医家严用和的“济生方”，临床主治以心悸怔忡、失眠健忘为主症的心脾气血两虚证。方中党参、白术、黄芪、茯苓、甘草补脾益气；酸枣仁、龙眼肉、远志养心安神；木香行气防脾气壅滞；当归养血以补脾生血之不足，诸药共奏心脾同治之功。现代临床常有医家以该方治疗情志障碍，也有临床试验也验证了归脾汤治疗情绪障碍患者的有效性。笔者曾以归脾汤治疗多例长期伴情绪障碍的反流患者，临床疗效显著[17]。而本次研究也证实联合归脾汤治疗后患者的GerdQ、HAMA、HAMD-24评分都较治疗前显著下降；与联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗相比，归脾汤对患者的焦虑、抑郁情绪改善更为明显，但在对反流症状的改善上两者差异无统计学意义。

现代医学研究表明，心理情志等因素可通过神经内分泌系统来影响胃肠功能[18]。本研究中中检测的指标为VIP和5-HT，VIP是由中枢神经系统和胰岛素D1细胞共同分泌的神经递质[19]，可以使食管下括约肌（low esophageal sphincter，TLESR）松弛[20]，导致反流的发生。5-HT一方面通过调节中枢和外周神经系统，造成食管的高敏感性[21]；另一方面通过抑制5-HT4受体表达，造成食管动力减低，导致反流发生[22]，两者均与胃肠动力关系密切。现代药理研究表明，党参药理作用广泛，对人体多个系统均有调节作用[23]，其中在改善胃肠动力[24]、修复消化道黏膜方面均有很好的效果[25]；茯苓中的多糖及黄酮类成分能够改善焦虑状态[26]；酸枣仁中的皂苷成分可以提高脑组织中的去甲肾上腺素（norepinephrin NE）和5-HT水平，从而有效改善抑郁状态[27]。本研究结果显示，归脾汤联合西药治疗较对照组可以更好地降低VIP水平，同时提高5-HT的水平，由此推测归脾汤可能通过调节5-HT、VIP水平以降低内脏高敏感，改善食道下括约肌松弛，促进胃肠动力，进一步达到治疗反流的目的，而其具体机制尚待进一步实验研究证实。

研究发现，情绪障碍的患者容易出现肠道微生态失调，有益菌如乳酸杆菌、双歧杆菌减少，而有害菌相应增加[28-30]。这些肠道菌群改变，进一步影响了5-HT生物合成，从而加重患者的焦虑抑郁[31]。归脾汤中党参、黄芪、白术可以增加乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌的数量，阻止有害菌的增殖，从而使肠腔内的微环境及肠道微生物的多样性得到改善[32]。酸枣仁中的皂苷类成分可以调节大鼠肠道菌属，降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例，改善大鼠焦虑状态[33]。本研究发现归脾汤治疗后患者粪便内双歧杆菌、乳酸杆菌及类杆菌优势菌的数量均得到了明显的增加，同时粪球菌、大肠杆菌减少，对照组患者肠道菌群变化则并不明显，揭示了归脾汤也可能通过对肠道菌群的调节来改善患者情绪障碍。

综上所述，对于心脾两虚型NERD伴情绪障碍的患者给予归脾汤联合艾司奥美拉唑镁肠溶片治疗可以有效改善反流症状，对焦虑抑郁等情绪障碍的疗效肯定，且可调节患者肠道菌群，增加有益菌数量，且与氟哌噻吨美利曲辛片相比，对焦虑抑郁情绪的改善更为显著，同时不良反应少，患者依从性佳，值得临床推广。