肝移植术后复杂胆汁淤积型肝损伤的多学科综合诊疗

黄鹤宇 孙晓东 陈玉国 夏旭翔 吕国悦

终末期器官衰竭是导致肝病患者死亡的重要原因，多数情况下肝移植是唯一的治疗方法[1]。胆汁淤积型肝损伤是肝移植术后的常见并发症，是由于肝内外胆管阻塞或肝细胞功能障碍所致的胆汁不能到达十二指肠而在肝细胞和血液积聚的一种病理学状态[2]，可由外科或内科因素导致，包括胆道梗阻、排斥反应、胆道感染、药物性肝损伤、嗜肝或非嗜肝病毒感染等。目前关于肝移植术后胆汁淤积的报道较少，部分关于肝移植术后黄疸的研究明确指出肝移植术后中远期黄疸的原因复杂多样，临床上应首先明确其病因，及时作出正确诊断，并选择合理的治疗方案，才能使受者长期存活。吉林大学第一医院肝移植中心2020年6月23日收治的1例肝移植术后复杂胆汁淤积型肝损伤病例，患者病情多变，迁延不愈，经过多学科综合诊疗（multi-disciplinary team，MDT），在肝穿刺病理活组织检查（活检）排除排斥反应基础上，给予优化免疫抑制方案，针对性抗感染治疗，并在治疗中避免使用导致药物性肝损伤的药物，后患者治愈出院。现就MDT讨论相关内容及疗效报道如下，以期为肝移植术后复杂胆汁淤积型肝损伤的临床诊治提供参考。

1 一般资料

患者，女，58岁。因“肝移植术后1月余，发热10 d、肝功能异常1 d”于2020年6月23日入院，此前因“乙型病毒性肝炎（乙肝）肝硬化失代偿期，原发性肝癌介入治疗术后4年”于2020年5月21日在吉林大学第一医院肝移植中心接受肝移植手术，围手术期恢复顺利。入院前有发热，体温最高38.5 ℃，门诊随访提示肝功能异常。入院时免疫抑制方案为他克莫司1.5 mg每日2次口服、西罗莫司1.5 mg每日1次口服、麦考酚钠肠溶片360 mg每日2次口服。入院体格检查：全身皮肤巩膜无明显黄染，浅表淋巴结无肿大。全腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性。入院实验室检查：白细胞 3.86×109/L，中性粒细胞百分比 80%，淋巴细胞计数 0.29×109/L，血红蛋白 106 g/L，血小板 217×109/L，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）7 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）53 U/L，γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）105 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）315 U/L，白蛋白（albumin，ALB）37 g/L，胆碱酯酶（cholinesterase，CHE）4 694 U/L，总胆红素（total bilirubin，TB）15.4 μmol/L， 直接胆红素（direct bilirubin，DB）4.2 μmol/L，总胆汁酸（total bile acid，TBA）34.2 μmol/L。凝血酶原时间 23 s，凝血酶原时间国际标准化比值2.10，活化部分凝血活酶时间 40 s，纤维蛋白酶原4 g/L，凝血酶时间 20 s，C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）25.2 mg/L，降钙素原（procalcitonin，PCT）0.02 ng/L，真菌 1,3-β-D-葡聚糖 <37.5 pg/mL，半乳甘露聚糖（血清）<0.25 μg/L，全血西罗莫司浓度3.6 ng/mL，全血他克莫司浓度3.1 ng/mL。入院影像学检查：移植肝血管彩色多普勒超声（彩超）提示肝内外胆管未见明显扩张，胆总管上段内径7 mm，肝动脉、门脉血流未见异常；磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）提示胆总管起始部局限性狭窄，显示不清（图1A）；上腹部、下腹部、盆腔多排CT平扫及三期动态CT增强扫描提示肝门区胆总管局限性狭窄（图1B）。初步诊断考虑：（1）胆道狭窄；（2）胆管炎；（3）肝移植术后（乙肝肝硬化失代偿期，原发性肝癌）。

图1 患者MDT讨论前影像学表现Figure 1 Imaging findings of the patient before MDT consultation

MDT前治疗经过：2020年6月28日行内镜逆行胰胆管成像（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP），放置1个塑料支架并留置鼻胆管外引流，每日引流约30 mL胆汁。术后肝功能持续恶化，7月6日肝功能示ALT 45 U/L，AST 318 U/L，GGT 275 U/L，ALP 605 U/L，ALB 32 g/L，CHE 4 204 U/L，TB 101.5 μmol/L，DB 66.2 μmol/L，TBA 107.0 μmol/L。当日行第1 次肝脏穿刺活检，结果显示中央静脉大量T细胞浸润，提示移植肝T细胞介导的中度急性排斥反应合并胆道并发症（图2）。免疫组织化学（免疫组化）结果示C4d阴性。7月8日起开始予以大剂量糖皮质激素（激素）冲击，肝功能指标无任何下降趋势，仍持续升高。7月11日肝功能检查示ALT 32 U/L，AST 128 U/L，GGT 434 U/L，ALP 690 U/L，ALB 29.3g/L，CHE 4 220 U/L，TB 181.6 μmol/L，DB 109.8 μmol/L，TBA 122.1 μmol/L。当日行鼻胆管造影提示鼻胆管位于左肝管内，胆管支架脱位。急诊再次ERCP植入胆管支架1个，并将鼻胆管调整至左右肝管汇合处。此后仍积极抗排斥反应并针对胆汁培养结果针对性抗感染治疗。7月20日，肝功能提示ALT 46 U/L，AST 69 U/L，GGT 450 U/L，ALP 365 U/L，ALB 30.7 g/L，CHE 3 522 U/L，TB 210.2 μmol/L，DB 116.1 μmol/L，TBA 22.7 μmol/L，CRP 1.7 mg/L，PCT 0.03 ng/mL。再次行肝脏穿刺活检，结果显示中央静脉内皮炎明显好转，无排斥反应（图3），同日复查移植肝血管彩超提示血流良好，胆道支架可见，未见明显肝内外胆管扩张。患者支架植入术后胆汁培养先后出现阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、豚鼠气单胞菌。7月21日胆汁培养提示嗜水气单胞菌、豚鼠气单胞菌、耐碳青霉烯大肠埃希菌，并于7月22日行MDT讨论。MDT讨论时免疫抑制方案为麦考酚钠肠溶片540 mg（每日2次，口服），他克莫司3 mg（每日2次，口服），血药浓度8.3 ng/mL，西罗莫司1.5mg（每日1次，口服），血药浓度4.7 ng/mL。五酯胶囊2粒（每日2次，口服），激素160 mg静脉滴注。抗感染方案为美罗培南1 g静脉滴注，每日3次。

图2 首次ERCP后移植肝病理学表现Figure 2 Pathological manifestations of liver allograft after the first ERCP

图3 第2次ERCP后移植肝病理学表现Figure 3 Pathological manifestations of liver allograft after the second ERCP

2 MDT讨论

2.1 移植外科

孙晓东医师认为，患者为同种异体原位肝移植术后，围手术期恢复顺利。本次以“肝移植术后1月余，发热10 d、肝功能异常1 d”为主诉入院，经积极排查未见明确呼吸、泌尿、神经系统等感染灶，结合MRCP明确提示胆总管起始部局限性狭窄，考虑胆管炎所致发热。ERCP支架内外双引流有效解除胆道梗阻，后续治疗过程中先后出现排斥反应及胆道感染，针对性治疗后肝功能异常逐渐加重。目前胆汁淤积有多种可能：（1）患者7月6日肝脏穿刺活检明确提示T细胞介导的排斥反应，激素冲击治疗后效果欠佳，是否考虑为激素耐药型排斥反应？（2）患者胆汁培养反复出现各种类型病原体，针对药物敏感用药治疗效果欠佳，是否存在未明确的隐匿感染？（3）患者免疫抑制剂及抗感染药物种类较多，是否存在药物性肝损伤？（4）需根据CT增强扫描及肝移植血管彩超明确移植肝血供情况。

2.2 放射科

张磊医师认为，患者全部CT平扫及三期动态CT增强扫描提示动脉吻合口形态规整，管腔通畅；门静脉吻合口显影良好，管腔内未见充盈缺损；肝静脉及下腔静脉通畅，吻合口未见狭窄。结合移植肝血管彩超提示血流良好，未见明显肝内外胆管扩张，考虑患者目前胆道梗阻解除，且移植肝大血管未见异常。

2.3 病理科

金美善医师认为，患者第1次肝脏穿刺活检可见典型T细胞介导的急性排斥反应表现，诊断明确，行激素冲击治疗后肝功能未见明显好转，胆红素逐步增高。第2次肝脏穿刺活检提示肝腺泡结构大致维持正常，Ⅲ带肝细胞及毛细胆管内胆汁淤积，轻度点灶状坏死及一处胆汁湖形成，中央静脉周围淤血，其中一处中央静脉管壁下水肿，散在少许淋巴细胞浸润（可疑残留中央静脉内皮炎），周围扩张肝窦内见吞噬胆汁的枯否细胞，部分汇管区扩张，未见明确纤维化及界面炎。小叶间胆管上皮内淋巴细胞浸润及变性，细胆管轻度增生，局灶胆管腔内可见胆汁淤积。间质内轻度淋巴细胞及少量中性粒细胞浸润。未见明确静脉内皮炎，静脉管腔明显扩张，可见分支，局部疝入小叶内。第2次肝脏穿刺活检未见典型急性排斥反应病理学改变，不排除胆管炎及药物性因素可能。

2.4 移植内科

移植内科医师认为，根据CT增强扫描及肝移植血管彩超结果考虑患者目前大血管供血未见异常，但肝脏毛细血管灌注情况不明，必要时可进一步行超声造影检查以明确；第2次肝脏穿刺活检结果不考虑排斥反应，目前免疫抑制方案免疫抑制强度过强，可予以优化，减停免疫抑制剂种类及剂量；患者胆道狭窄支架植入术后病史，目前支架内外双引流中，感染因素存在，且胆汁培养明确提示耐碳青霉烯大肠埃希菌，需积极强化抗感染治疗，并根据药物敏感试验结果合理选择抗生素，同时避免药物性肝损伤。

2.5 临床药学部

马洁医师认为，患者目前胆道明确存在耐碳青霉烯类大肠埃希菌感染，针对此病原体可选用头孢他啶阿维巴坦钠或多黏菌素，需警惕该菌是否为B类耐碳青霉烯类大肠埃希菌，请检验科明确该耐碳青霉烯类大肠埃希菌具体类型，若为B类则选用氨曲南。

2.6 讨论总结

孙晓东医师总结：患者以“肝移植术后1月余，发热10 d、肝功能异常1 d”为主诉入院。入院初期胆道狭窄、胆管炎、肝移植术后（乙肝肝硬化失代偿期，原发性肝癌）诊断明确，目前为肝移植术后复杂胆汁淤积型肝损伤，结合病史、症状、体征及辅助检查，本次MDT讨论意见及治疗策略为：（1）CT及移植肝血管彩超已明确移植肝目前无胆道梗阻且大血管供血未见异常；（2）第2次肝脏穿刺活检已排除排斥反应，予以优化免疫抑制方案，减少免疫抑制剂种类及剂量；（3）目前支架内外双引流中，感染因素存在，且胆汁培养明确提示耐碳青霉烯类大肠埃希菌，需根据药物敏感试验结果合理选择抗生素，警惕该菌是否为B类耐碳青霉烯类大肠埃希菌，同时避免药物性肝损伤。

3 治疗经过及结果

3.1 积极减停免疫抑制剂种类及剂量

更改原免疫抑制方案，将激素由静脉滴注快速减为口服；西罗莫司逐渐减停；保留他克莫司、麦考酚钠肠溶片及五酯胶囊。

3.2 根据药物敏感试验调整抗感染方案

停用原有抗感染方案，改为头孢他啶阿维巴坦钠2.5 g静脉滴注（每日3次）+阿米卡星0.8 g静脉滴注（每日1次），患者肝功能未见明显好转。7月31日再次胆汁培养最终提示为B类耐碳青霉烯类大肠埃希菌，此类细菌对头孢他啶阿维巴坦钠不敏感，予以应用氨曲南治疗。8月5日、8月8日连续两次复查，胆汁培养提示B类耐碳青霉烯类大肠埃希菌消失，且患者肝功能逐渐恢复至正常。

3.3 梳理治疗方案，避免药物性肝损伤

患者后续抗感染治疗过程中先后出现屎肠球菌、粪肠球菌、铅黄肠球菌等，为避免使用有潜在性致药物性肝损伤的药物，针对屎肠球菌及粪肠球菌予以万古霉素治疗，后来出现铅黄肠球菌予以利奈唑胺治疗，至出院时患者肝功能基本恢复正常（表1）。

表1 患者不同时期肝功能变化情况Table 1 Changes of liver function of the patient in different periods

4 讨 论

胆汁淤积性肝病是各种原因导致的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变[3-4]。胆汁淤积和黄疸不完全等同，胆汁淤积早期可仅有ALP、GGT及TBA升高，不一定会出现黄疸[5]。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。生化指标方面，建议ALP水平高于1.5倍正常上限值，且GGT水平高于3倍正常上限值时可诊断为胆汁淤积型肝病[6]。肝移植术后复杂胆汁淤积型肝损伤目前没有成熟的指南定义，我们沿用普通患者诊断标准，根据发生部位分为肝内和肝外胆汁淤积两大类，肝内胆汁淤积根据损伤部位又可细分为肝细胞性胆汁淤积、胆管细胞性胆汁淤积及混合性胆汁淤积[7]，本例患者属于胆管细胞性胆汁淤积。2009年欧洲肝病协会发表的关于胆汁淤积性肝病的治疗临床实践指南中以表格形式明确了典型胆管病变及其原因，但将肝移植受者排除在外[6]。胆汁淤积严重阶段可出现明显黄疸，部分关于肝移植术后黄疸的研究明确指出肝移植术后中远期黄疸的原因复杂多样，因此临床上明确其病因，及时作出正确诊断，合理选择治疗方案尤为重要[8]。

肝移植术后胆汁淤积型肝损伤的病因不同于普通患者，多为外科及免疫因素，增加了鉴别诊断难度，多需要与胆管并发症、各类排斥反应、原发病复发、各种病毒性肝炎、药物性肝损伤等进行区分，且往往存在多因素共同作用[9]。Lo等[10]对167例肝移植术后胆汁淤积受者的254例移植肝活检切片进行回顾性分析，发现较大胆管阻塞和急性细胞性排斥反应是胆汁淤积的主要病因。在各类胆管并发症中，需警惕非吻合口胆管狭窄，该并发症起病隐匿，早期往往仅表现为胆汁淤积，但由于胆道树多灶性或弥漫性病变，常规治疗往往无效，需再次行肝移植治疗[11]。肝移植术后胆汁淤积既可由排斥反应单独引起，也可以合并胆管并发症，受者的肝脏穿刺病理组织切片中，往往同时存在胆管并发症与排斥反应特征[12-13]。原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝病等复发也可引起胆汁淤积，相应原发病复发的诊断需结合病史、平均复发时间、复发危险因素、病理组织学等[14-17]。值得一提的是，在各类肝移植术后嗜肝病毒感染中，约10%丙型病毒性肝炎复发受者表现为以胆汁淤积及进行性纤维化为特征的肝炎[18-19]。由于移植科医师对用药选择的高度警惕性，药物性肝损伤在移植术后并不是十分常见。Sembera等[20]发现1 689例肝移植受者中，29例确诊为药物性肝损伤，其中92%为轻度或中度。但由于个体差异性，也不乏肝移植术后常用药物（如他克莫司）引起胆汁淤积的临床报道[21]。此外，术后败血症以及非典型病原微生物的感染也可以引起胆汁淤积[22]。不同原因导致的肝移植术后胆汁淤积治疗方案相差较大，故行MDT讨论进行积极有效的鉴别诊断及制定精准治疗方案非常必要。

本例患者MDT讨论内容重点：病史复杂，迁延不愈，缺乏特异性临床症状和体征。患者入院时胆红素正常， 无黄疸，但治疗过程中病情变化，胆红素升高，出现黄疸；患者入院前有发热症状，入院后尽管多次胆汁培养阳性，但感染指标、体温基本正常。病情动态变化，各阶段引起胆汁淤积主要原因不同，考虑多种原因共同作用导致胆汁淤积。发病早期曾明确诊断为胆道梗阻并行ERCP支架内外引流手术，第1次肝脏穿刺活检明确诊断为T细胞介导的排斥反应，同时支架移位，激素冲击治疗，再次ERCP调整并重新放置支架，肝功能指标无下降趋势。但第2次病理学及影像学结果排除排斥反应及胆道狭窄，提示激素冲击治疗与支架置入有效。胆道感染贯穿于治疗过程中，反复胆汁培养阳性，但菌群不断变化，可能与激素应用、反复ERCP治疗有关，各阶段应用抗生素随之而变，结合MDT梳理病情及临床药学科意见，应用敏感抗生素，胆道感染得到控制，至此胆汁淤积的各种原因基本得到解决，肝功能逐渐好转。Kohli等[23]分析554例肝移植术后胆道狭窄受者的资料发现，肝移植术后胆道狭窄与同种异体移植排斥反应、同种异体移植失败或感染及再入院率增加相关。各种疾病之间相互交错，互为因果，且有些疾病治疗方案完全相悖，有时多种致病因素同时存在，鉴别诊断尤为重要。外科因素中胆道梗阻、动脉供血差等需积极行ERCP、介入溶栓等治疗措施[24-25]。排斥反应中T细胞介导的排斥反应及抗体介导的排斥反应均需要加大免疫抑制剂剂量，或加用抗胸腺细胞球蛋白、利妥昔单抗等强效免疫抑制剂[26]。与此相反，胆道感染需积极减停免疫抑制剂种类及剂量，并强化抗感染治疗方案。药物性肝损伤需精简并梳理治疗方案，按需用药，精细管理[27]。

综上所述，肝移植术后复杂胆汁淤积型肝损伤病因复杂，通过MDT讨论可加强对疾病的认知和对诊治思路的梳理，提高治疗的针对性和有效性，可以事半功倍，值得临床推广。