甲状腺功能亢进与肝损害

文·李晓通（天津市南开医院 内分泌科）

近年来，甲状腺功能亢进（甲亢）患者肝损害已日益引起临床医生的重视。

甲状腺功能状态本身对全身各器官的代谢及血供均产生显著影响，肝脏更是其中最为敏感的器官之一。甲亢时，全身各脏器组织的耗氧均增加，肝脏更是如此。然而此时肝脏内的动脉血流并不增加，形成相对缺氧状态，肝小叶中央的细胞因供氧不足致使小叶中央坏死，出现转氨酶升高及胆淤性黄疸。有报道称甲亢本身引起的肝损害发生率为15%-76%。最常见的是碱性磷酸酶（ALP）的升高，其原因与甲亢引起骨转换增加有关。其次是丙氨酸氨基转移酶（ALT）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）的升高，见于16.8%-62%的患者，且常与ALP升高相关。甲亢本身也可引起胆汁淤积性黄疸。

甲亢时最为显著特点是高代谢状态，此时肝脏代谢活动异常活跃。甲亢时高代谢状态与组织氧化损伤有关。甲亢时组织活性氧（ROS）及RNS生成增加。有实验显示在正常含氧血供下，甲亢鼠与对照相比，肝脏氧气消耗速度增快。甲状腺产能作用下的氧化应激反应及缺血再灌注下的氧化应激两种机制同时作用加剧了肝脏损伤。

超生理剂量的甲状腺激素对肝脏可能具有毒性作用。血中大量甲状腺激素对肝脏的直接刺激促进肝糖原分解，尤其当碳水化合物摄取不足时，肝糖原消耗加剧。超生理浓度的甲状腺激素可提高肝脏降解酶系统的活性，改变底物性状及可利用性，蛋白合成增加，肝内游离氨基酸增加。甲亢严重时由于分解代谢更加明显引起蛋白缺乏，导致体内负氮平衡，肝细胞营养不良，会引起肝细胞变性胆汁淤积，也可由于胆红质代谢的缺陷或在肝中结合障碍的缘故。

甲状腺激素在生理状态下对肝脏不产生损害，甲亢时肝脏谷胱甘肽生物合成增加，但不能维持组织内谷胱甘肽稳定。病情重长期未予控制的甲亢常出现肝肿大，肝功能轻度异常，甚至发生肝硬化，肝脏组织学可有异常改变。

肝脏对甲状腺激素的代谢、转化、排泄及甲状腺球蛋白的合成具有重要作用。20%的甲状腺激素在肝内降解，与葡萄糖醛酸或疏酸结合后经胆汁排人小肠，长期过多的甲状腺激素的转化代谢，增加了肝脏负担，同时可能直接对肝脏产生毒性作用。

甲状腺激素对肝细胞增殖及凋亡的调节作用在甲亢时引起肝细胞病理学变化可能起到一定作用。

抗甲状腺药物的使用可引起的肝功能损害。目前抗甲状腺药物主要是硫脲类（包括甲基硫氧嘧啶和丙基硫氧嘧啶）和咪唑类（包括甲巯咪唑，卡比马唑）两大类。这两类药物引起的肝损害在临床上并不少见。MMZ引起的肝损害主要表现在胆红素的升高。在MMZ开始治疗后2周内可能发生肝酶和胆红素的轻度升高，肝活检示与胆汁淤积有关。多数情况下，升高的胆红素会持续或进一步升高除非停止MMZ治疗,且直到8-12周后胆汁淤积才会开始慢慢恢复。对已有病例分析提示患者年龄大，药物剂量大可能是胆汁淤积性肝损害的危险因素。PTU致肝损害以不同程度的肝细胞坏死为主，表现为转氮酶升高。停止PTU使用1月后肝功能恢复正常。

随着我们对疾病认识的不断加深，甲亢合并肝功能损害发生受到多种因素的影响，既有甲状腺功能亢进状态下对肝脏产生的直接或间接的损害，可能涉及到氧化应激损伤、线粒体呼吸爆发以及肝细胞凋亡、吞噬细胞增殖等等多种机制，又与抗甲状腺药物使用带来的肝毒性有关，还有近年提出的甲亢患者自身免疫性肝损害。