深部真菌感染患儿血清PCT、HBP、SAA变化与预后的关系*

李 倩，丁翔宇，张古英

河北省儿童医院药学部，河北石家庄 050031

随着临床抗菌药物、侵袭性操作在儿科住院患儿中的广泛使用，儿童深部真菌感染发生率逐年升高[1]。深部真菌感染因早期临床症状、体征缺乏典型性，也无特异的有效诊断指标，容易发生漏诊[2]。而在未获得真菌感染的确凿证据之前，儿科临床上较少预防性地使用抗真菌药物，造成此类患儿延误早期治疗时机甚至出现不可逆严重后果。诊断深部真菌感染的金标准是真菌培养结果，但真菌培养操作烦琐且耗费时间较长，不利于疾病的快速诊断。有学者研究认为，真菌感染患者外周血中存在多种炎性相关指标水平升高，且其水平与疾病预后密切相关[3]。目前已经发现血清淀粉样蛋白A(SAA)、降钙素原(PCT)、肝素结合蛋白(HBP)水平均在感染性疾病中升高[4]，但相关研究较少涉及儿童深部真菌感染。本研究以本院收治的116例深部真菌感染患儿为研究对象，探讨血清PCT、HBP、SAA水平在此类患儿中的变化及与预后的关系，以期为临床深部真菌感染的诊疗提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月至2020年6月在本院儿科住院并诊断为深部真菌感染的患儿116例作为真菌组。真菌组纳入标准：(1)患儿确诊为深部真菌感染，参考《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009版)》[5]，患儿存在至少1项感染危险因素，出现1种主要或2种次要临床特征，并连续2次病原体阳性或β-1,3-D-葡聚糖试验阳性；(2)年龄<14岁。真菌组排除标准：(1)存在除真菌以外的其他病原菌严重感染；(2)中途转院、放弃治疗或临床资料不全者。另选细菌性肺炎患儿102例和体检健康儿童105例分别作为细菌组和对照组，细菌性肺炎的诊断参考《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识(2017版)》[6]。真菌组中男68例、女48例，年龄1～12岁、平均(3.78±1.25)岁；细菌组中男65例、女37例，年龄1～14岁、平均(3.69±1.22)岁；对照组中男60例、女45例，年龄1～13岁、平均(3.74±1.24)岁。各组研究对象性别、年龄资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核通过，患儿家长知情并签署同意书。

1.2方法 采集所有研究对象静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min后采集上层液体，采用酶联免疫吸附试验检测HBP水平(试剂盒来自于上海赛博生物科技有限公司)，采用化学发光法检测PCT水平[试剂盒来自于星童医疗技术(苏州)有限公司]，采用免疫比浊法检测SAA水平(试剂盒来自于深圳市国赛生物技术有限公司)，采用免疫比浊法检测清蛋白水平(试剂盒来自于德国罗氏诊断有限公司)。小儿危重症(PCIS)评分[7]：包括心率、血压、电解质等多项指标，总分为100分，分数越低病情越严重；极危重，≤70分；危重，>70～80分；非危重，>80分。本次研究起点为患儿入院，终点为死亡或出院，按照预后不同将深部真菌感染患儿分为生存组和死亡组，收集两组患儿性别、年龄，PCIS评分，原发疾病、并发症、侵袭性操作、药物使用情况，以及血清清蛋白、PCT、HBP、SAA水平等。

2 结 果

2.1各组血清PCT、HBP、SAA水平比较 真菌组、细菌组血清PCT、HBP、SAA水平高于对照组，且真菌组低于细菌组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各组血清PCT、HBP、SAA水平比较

2.2不同预后深部真菌感染患儿血清PCT、HBP、SAA水平比较 生存组85例，死亡组31例。死亡组患儿血清PCT、HBP、SAA水平高于生存组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同预后深部真菌感染患儿血清PCT、HBP、SAA水平比较

2.3深部真菌感染患儿预后的危险因素分析 单因素分析显示，血清清蛋白水平，合并呼吸衰竭、脓毒症，以及肠外静脉营养、使用免疫抑制剂治疗、PCIS评分均与深部真菌感染患儿死亡有关(P<0.05)，见表3。将表2及表3中差异具有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，采用逐步向前法，在剔除各因素之间相互混杂因素后，发现高PCT、高HBP、高SAA水平，以及肠外静脉营养、使用免疫抑制剂、低PCIS评分均是深部真菌感染患儿死亡的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表3 深部真菌感染患儿预后单因素分析[ n(%)或

续表3 深部真菌感染患儿预后单因素分析[ n(%)或

表4 深部真菌感染患儿死亡的多因素Logistic回归分析

2.4血清PCT、HBP、SAA水平对深部真菌感染患儿死亡的预测价值 建立血清PCT、HBP、SAA水平预测深部真菌感染患儿死亡的ROC曲线，其AUC分别为0.810、0.765、0.786，3项联合检测的AUC为0.908，高于单一检测(P<0.05)，见表5、图1。

表5 血清PCT、HBP、SAA水平对深部真菌感染患儿死亡的预测价值

图1 血清PCT、HBP、SAA水平预测深部真菌感染患儿死亡的ROC曲线分析

3 讨 论

近年来，深部真菌感染患儿数量有逐渐增多趋势，尤其是在新生儿及患有原发性或继发性免疫缺陷的儿童中有更高危险性，具有较高的病死率[8]。早诊断和早治疗对改善深部真菌感染患儿预后具有重要意义。目前临床上大多数采用真菌培养作为诊断金标准，但由于真菌培养周期较长，无法满足快速诊断的要求。相关研究认为，血常规和部分炎症相关的血清指标对诊断深部真菌感染具有较好的临床应用价值，能为临床诊疗提供帮助[9-11]。

PCT是甲状腺C细胞产生的降钙素前体蛋白，半衰期20～24 h，在外周血中含量较稳定[12]。健康人体血液中PCT水平较低，而在发生某些感染性疾病时其水平快速升高，最早作为脓毒症、血流感染等疾病的诊断指标。相关研究认为，高水平的PCT是免疫系统严重反应的重要参考指标，能有效评价感染严重程度[13]。但还有学者认为，PCT水平虽然不受激素、免疫抑制剂影响，稳定性好，但在一些非感染状态下也能引发PCT水平升高，因而常需结合其他指标进行综合判断[14]。SAA是组织淀粉样蛋白A的前体蛋白，在机体发生急慢性炎性反应时均可迅速升高。相关研究显示，血清SAA水平在感染发生4～6 h时开始升高，在8～12 h达到峰值，但SAA半衰期较短，在疾病恢复期其水平迅速下降[15]。HBP是激活的中性粒细胞分泌的一种多功能蛋白，在健康人血液中含量偏低(<10 ng/mL)[16]。而在中性粒细胞被炎症因子激活后HBP分泌进一步增加，通过增大血管通透性从而趋化单核细胞、巨噬细胞，引发免疫细胞聚集产生级联放大效应，形成“炎症风暴”[17-18]。本研究结果显示，真菌组、细菌组血清PCT、HBP、SAA水平高于对照组(P<0.05)，且真菌组低于细菌组(P<0.05)，提示深部真菌感染患儿的血清PCT、HBP、SAA水平偏高，且与细菌性肺炎患儿存在差异，因此可以作为鉴别诊断深部真菌感染的参考指标之一。按照深部真菌感染患儿预后不同进行分组，发现死亡组患儿血清PCT、HBP、SAA水平高于生存组(P<0.05)，提示其表达水平与患儿预后有关。多因素Logistic回归分析显示，高PCT、高HBP、高SAA水平，以及肠外静脉营养、使用免疫抑制剂、PCIS评分低均是深部真菌感染患儿死亡的独立危险因素(P<0.05)，提示血清PCT、HBP、SAA水平升高均可增加患儿死亡风险。建立血清PCT、HBP、SAA预测患儿死亡的ROC曲线，其AUC分别为0.810、0.765、0.786，提示PCT在三者中的预测效能最高。作为近年来在感染性疾病中报道较多的参考指标，PCT对深部真菌感染患儿死亡预测的灵敏度和特异度均较好，这与以往研究结果并不完全相同[19-20]，推测原因可能是本次纳入的均为真菌感染患儿，因而能有效评价感染严重程度。本次研究证实PCT在预测深部真菌感染患儿死亡具有较好的临床应用价值。HBP也是一种敏感的急性反应蛋白，在诊断效能方面仅次于PCT，而HBP与SAA同时存在灵敏度欠佳但特异度高的特点，检测结果稳定性尚可。而三者联合预测患儿死亡的AUC为0.908，高于单一检测，提示血清PCT、HBP、SAA联合检测对深部真菌感染患儿预后具有较好的预测价值。

综上所述，深部真菌感染患儿血清PCT、HBP、SAA水平偏高，且对预测患儿预后有一定的价值。