阿尔茨海默病患者脑白质微观结构改变的扩散张量成像研究

丁辉 田斌 黎胜强

(贵州省第二人民医院影像科，贵州 贵阳 550004)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是老年痴呆最常见的一种类型，也是老年痴呆最主要的原因，是一种进行性、不可逆性神经系统退行性疾病。临床上对于AD主要依靠神经心理、简易智能精神状态量表(mini mental state examination，MMSE) 评分及其他相应临床症状进行诊断，并且临床尚无有效的治疗方法，因此在疾病的初期采取有效的干预措施尤为重要，可能会有效控制疾病进程甚至发生逆转。传统观念认为，AD是一种灰质损害所致的疾病，近年来，通过对尸体头颅的研究证实脑白质病理学改变与AD有着密切关联。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一种能无创性显示脑白质微观结构的成像技术[1]，近期关于AD的研究表明，通过DTI发现脑白质微观结构的改变与AD的病理生理机制密切相关，并有望成为AD早期诊断的较为理想的标志物[2]。对于预测和判断认知功能障碍，DTI可能成为较脑脊液更优越的方法[3]。本研究利用DTI技术的平均弥散系数(average diffusion coefficient，ADC)和各向异性分数(fractional anisotropy，FA)等参数值间接定量测量脑内组织的各向异性和水分子的扩散幅度，从而评估白质细微结构的完整性。通过对AD患者和正常对照组不同脑区ADC、FA值进行比较分析，定量评估AD患者白质损害程度并对其进行早期诊断。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年8月至2020年4月我院老年科收治的20例AD患者(简称AD组)，男11例，女9例，年龄61～80岁，平均年龄(69.90±6.19)岁。纳入标准：所有受试者均为右利手；符合美国国立神经疾病语言交流障碍、脑卒中-老年痴呆研究所和 AD 及NINCDS / ADRDA相关疾病协会“很可能为AD”的诊断标准[4]；MMSE评分≤23分；经常规头颅MRI检查未发现脑部肿瘤、脑血管疾病以及脑部外伤等。排除标准：脑外伤、脑肿瘤及手术引起的认知功能障碍；患有严重精神疾病，有中毒、代谢性以及严重中枢神经系统脱髓鞘等疾病；有酒精、药物滥用史；存在磁共振检查禁忌症和幽闭恐惧症。收集性别、年龄及受教育程度与AD组相匹配的20名老年健康志愿者作为对照组，男8例，女12例，年龄64～81岁，平均年龄(71.35±4.93)岁，且MMSE评分>28分。本研究项目经本院伦理委员会审核通过，且患者及家属均知情同意。

1.2仪器与方法 应用GE公司生产的 Signa Hde1.5 T MRI仪进行头部扫描，标准8通道头部线圈。扫描参数：轴位T1WI：TR 1741 ms，TE 20 ms，FOV 24 cm×24 cm，层厚6 mm；轴位T2WI：TR 5 000 ms，TE 110 ms，FOV 24 cm×24 cm，层厚6 mm；轴位T2液体衰减反转恢复 (fluid attenuated inversion recovery,FLAIR) 序列：TR 8 400 ms，TE 152 ms，FOV 24 cm×24 cm，层厚6 mm；轴位DTI扫描参数：采用自旋回波平面回波成像序列，TR 8 000 ms，TE 129 ms，b值为0、1000 s/mm2，扩散敏感梯度旋转方向为15个，FOV 24 cm×24 cm，层厚5 mm，层间隔0 mm。

1.3图像及数据分析 所有受试者常规MRI及DTI图像传输至PACS系统，颅脑常规MRI序列排除脑内器质性病变。利用ADW 4.5工作站和FuncTool后处理软件进行DTI图像及数据后处理，重建获得ADC和FA参数图，分别在双侧下纵束、双侧下额枕束、双侧钩束、双侧内囊前肢、双侧内囊后肢、双侧后扣带回、胼胝体膝部及胼胝体压部放置感兴趣区(region of interest,ROI)，见图1。ROI大小约35 mm2，采取两侧对称的方式放置ROI以保证大小一致，ROI选择应尽量避开脑脊液、脑室、血管等结构，对每一部位进行3次测量，取其平均值，以减小测量误差。

注：图A～F 依次为下额枕束、下纵束、钩束、胼胝体膝部及压部、后扣带回、内囊前肢及后肢ROI放置区域(图中小圆圈所示)。图1 不同脑区ROI选择位置

2 结 果

2.1两组一般资料及认知功能比较 AD组与正常对照组比较，年龄、性别及受教育年限比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组间MMSE评分量表比较，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组间一般资料及认知功能比较

2.2AD组与对照组各脑区FA值比较 AD组患者双侧下纵束、双侧下额枕束、双侧内囊前肢、双侧内囊后肢、双侧后扣带回、胼胝体膝部及压部等脑区FA值均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 AD组患者、对照组各脑区FA值比较

2.3AD组与对照组各脑区ADC值比较 与对照组相比，AD组患者左侧钩束、左侧下纵束、左侧内囊后肢、胼胝体膝部及胼胝体压部ADC值增加，差异具有统计学意义(P<0.05)，其余脑区与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 AD组患者、对照组各脑区ADC值比较

3 讨 论

国内外研究发现AD患者存在多个脑区白质结构异常[6-9]，大量研究表明，AD患者除了灰质萎缩以外，还存在广泛的脑白质病变[10]，甚至在AD早期白质即已发生变化[11]。然而，脑白质病变仅能从微观层面显示，现有的常规MRI序列难以探测到脑白质区域的细微结构变化，而当MRI结构成像发现脑萎缩时，大部分痴呆患者已进入临床中-晚期阶段。因此，发现痴呆患者早期脑内细微白质结构的改变并及时干预治疗是防止老年痴呆发生的关键。

DTI是在扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)基础上发展而来的一种非侵入性成像技术，可反映脑内白质细微结构及方向[12]，从而间接评估髓鞘的成熟及退化过程[13]。常用的参数为FA、ADC，FA反映的是组织间各向异性，FA值与纤维组织密切相关，在完整的纤维束中，水分子的扩散具有较高的各向异性，而纤维束变性后，FA则减低，因此，FA可用于评估神经纤维束的损伤程度。ADC反映的是水分子扩散的程度，当各向异性增强，纤维排列方向紧密、一致，水分子不易扩散，从而ADC值减低，反之ADC值增加。联合应用FA及ADC值测量脑组织中各向异性和水分子的自由扩散幅度，间接反映出白质纤维束的排列及走行，可用于检测脑白质微观结构的完整性。DTI技术具有安全无创、无需注射对比剂，且能较好的显示白质纤维的完整性等优点，已被广泛应用于AD脑白质细微结构的研究，DTI有助于识别脑白质微结构的变性，被认为是AD的早期和特异性生物标志物[14]。

本研究通过DTI对AD患者进行定量分析，揭示了AD患者脑白质变化特点。本研究中，与对照组相比，AD组多个脑区FA值下降，ADC值增高，提示脑白质纤维束、髓鞘完整性破坏以及组织内水分子含量增加。本研究发现，与对照组相比，AD患者双侧下纵束、双侧下额枕束、双侧内囊前肢、双侧内囊后肢、双侧后扣带回、胼胝体膝部及压部FA值不同程度减低，特别是胼胝体。以往关于AD的研究中，尤其是在额叶、颞叶、胼胝体膝部及压部、扣带回中都存在细微的变化，FA值下降，ADC值升高，这些研究结果与神经病理学数据分析一致。

胼胝体作为大脑中最大的白质结构[15]，在两侧大脑半球通讯连接中起着关键作用，胼胝体压部的纤维主要连接顶叶及颞叶，顶叶联合皮层是高级认知功能的重要组成结构，可以接受来自扣带回、颞上回及额叶皮层的投射纤维，同时也可以发射纤维至颞叶皮层、扣带回及前额叶等区域，这些结构都与AD的临床表现密切相关。既往有学者[16]通过建立视觉空间识别和感知模型，预测AD可能与连接两侧大脑半球之间的白质纤维胼胝体的完整性有关。本研究中，AD患者胼胝体膝部、压部FA值下降、ADC值升高反映胼胝体白质纤维连接受损，水扩散幅度增加，提示胼胝体损伤可能导致大脑皮层网络结构的皮层-皮层纤维连接异常[17]，从而导致认知功能障碍。

后扣带回是Papez环路的重要组成部分，后扣带纤维是胆碱能系统重要组成部分，动物实验研究结果显示，后扣带纤维损伤会造成记忆功能受损，后扣带纤维在情景记忆、语言感知和理解方面尤为重要[18]。有关AD的文献报道，后扣带出现葡萄糖代谢异常是AD早期诊断较为敏感的指标[19]。有研究发现，后扣带纤维出现DTI参数异常的病理改变可能为轴索纤维的顺行性华勒变性，另有研究[20]认为可能与胶质细胞增生有关。有学者[21]认为AD早期即可发现后扣带回纤维与海马间的连接纤维减少及中断，并以此作为评估AD早期的一项影像学指标。

下纵束联系同侧大脑的颞叶和枕叶，成熟相对较晚，因此在AD早期较易受损，既往对AD患者的研究中关于下纵束的损害，其机制的解释有Retrogenesis学说或华勒氏变性。下纵束损伤可引起视觉及面容失认、视觉记忆障碍。本研究发现AD患者下纵束ADC、FA值异常，可能与认知功能障碍相关。下额枕束是连接额叶皮层的下背侧、颞叶皮层和枕叶的重要结构，在视空间处理、物体辨认及记忆方面起着重要作用[22]。本研究发现AD患者下额枕束FA值减低，与廖晶等[23,24]的研究报道一致。下额枕束与内侧颞叶结构之间有纤维连接，推测其损伤可能与华勒氏变性有关。钩束联系同侧大脑的额叶和颞叶，包括由Meynert基底核发出的胆碱能纤维，影响情绪、决策以及情景记忆[25]，在AD的病理中也起着重要作用，大脑左侧钩束与AD患者语言功能呈正相关[26,27]。本研究发现AD患者左侧钩束FA减低、ADC值升高，提示左侧钩束的DTI参数异常可能是预测AD的一个很好的指标。

多数研究表明，在投射束-内囊中并未发现FA值的减低，但在研究中发现AD内囊前肢、后肢FA值均减低，但是并未发现具有统计学意义的ADC值增加，这可能是由于内囊前肢和内囊膝部均有运动纤维神经通过[28]，与初级运动功能有关，而内囊后肢则有感觉、视、听放射神经纤维通过，外界的刺激和大脑皮层传达的各种命令、信息交流，大多是通过内囊传输的，内囊FA值减低，提示内囊连接纤维损伤，预示AD患者可能会出现运动、感觉障碍。本研究发现，AD患者左侧内囊后肢ADC值增加，笔者分析原因可能是内囊白质纤维束严重受损，髓鞘退化程度足以引起水分子扩散幅度增加，因此左侧内囊后肢ADC值升高。以上结果的差异可能是由于本研究样本量相对较少，患者个体间存在差异，后续还需要扩大样本量，继续观察AD病程进展。

综上所述，AD早期的认知功能障碍不仅仅局限于大脑皮层灰质结构异常，还涉及到白质微观结构损害。DTI对于显示AD病人的脑白质变化具有优势，能在活体组织内探测到白质变化，利用DTI监测FA和ADC值变化并预测AD病程的进展。DTI技术通过FA值及ADC值相结合测量脑组织中各向异性或水的扩散程度，可以间接反映出AD患者脑白质损伤的部位及程度，从而为临床诊断AD提供更多的辅助信息。