乳腺癌与甲状腺疾病关系的研究进展

倪婷，赵海宁

1青海大学研究生院，西宁 810016

2青海大学附属医院乳腺甲状腺肿瘤外科，西宁 810000

目前乳腺癌（breast cancer，BC）已成为全球女性最常见的恶性肿瘤，也是女性恶性肿瘤相关死亡的主要原因之一。在中国，BC的发病年龄逐渐年轻化，且城市中心地区的发病率高于农村贫困地区。一些内源性和外源性激素在BC的发病过程中发挥重要作用。甲状腺作为人体的重要内分泌器官，在调节机体的生长、发育和代谢过程中发挥不可或缺的作用。乳腺和甲状腺作为激素反应性器官，均受下丘脑-垂体内分泌轴的调节。因此，BC和甲状腺疾病可能存在一定的联系。本文就BC与甲状腺疾病可能共同存在的病理机制作一综述，以期为BC的早期诊断及治疗提供新的思路及理论依据。

1 碘与钠碘转运体（sodium-iodide symporter，NIS）

碘是一种人体不可或缺的微量元素，甲状腺和乳腺组织通过NIS实现碘的转运和利用。相关研究表明，BC在缺碘地区的发病率较高，这可能是因为碘缺乏会刺激促性腺激素分泌，引起高雌激素（estrogen，E）状态。此外，增加膳食碘的摄入可减少BC的发生风险。但过量的碘摄入会通过刺激雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）的转录活性增加BC的发病风险。因此，碘的吸收和氧化障碍可能促进了BC的发生、发展。

相关研究表明，与健康乳腺组织比较，BC组织中NIS蛋白的表达增加，且其表达水平与雌激素受体（estrogen receptor，ER）呈正相关。NIS蛋白主要在细胞内表达，而乳腺中的NIS位于基底膜外侧。因此，NIS蛋白的错误定位可能导致NIS表达水平和碘摄取的差异。因此，NIS可能在未来BC的靶向治疗中发挥重要作用。

膳食碘缺乏和由NIS定位错误引起的细胞内碘缺乏可能导致BC的发生，这为BC的临床治疗提供了新的思路。例如，适量碘摄入可能作为BC的重要预防措施，对ER阴性的BC患者可通过提高肿瘤细胞中NIS的表达进行放射性碘治疗。

2 甲状腺功能与BC

2.1 甲状腺激素（thyroid hormone ，TH）与BC

TH可对包括乳腺在内的几乎所有人体组织的生长、分化、代谢和生理功能产生不同的生物学效应。甲状腺功能与BC发病风险及临床特征的关系已被广泛研究，但结论不尽相同。研究表明，在TH处于正常高值或甲状腺功能亢进的患者中，BC与其他恶性肿瘤的发生风险不断增加。此外，一些研究发现，高水平的TH会导致肿瘤直径增加和淋巴结转移的风险升高，其生理机制如下：①体外研究表明，高水平的TH可能具有类似E的作用，可能促进BC细胞增殖和血管生成。②Sar等应用三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T）对具有高度转移性的人乳腺癌MCF-7细胞进行处理，发现其可加速细胞凋亡，提示T可能通过影响BC细胞的增殖和凋亡进而影响肿瘤大小。③乳腺脂肪组织中存在的甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）在诱导乳腺组织分化和小叶增长的过程中发挥类似于E的作用。

另有研究表明，甲状腺功能减退会促进BC的发生。岑福俊和杨剑波的研究结果表明，晚期BC患者的血清甲状腺素（thyroxine，T）水平明显低于健康体检者。这可能与TH的产生受恶性疾病及肿瘤分期的影响有关，且肿瘤分期较晚的患者，肝脏功能损伤严重，导致血清TH水平下降。Chiappa等研究表明，TH水平与BC的发生发展无关。因此，TH水平与BC发病风险尚无确切的因果关系，但大多数研究认为甲状腺功能亢进可能促进BC的发生发展，但BC发生后也会引起体内激素水平的改变。

2.2 促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone ，TSH）与BC

TSH是腺垂体分泌的活性激素之一，根据体内激素水平反馈性调节甲状腺功能。研究发现，BC患者的血清TSH水平明显高于健康体检者。张克明等研究发现，高水平的TSH与晚期BC有关。这可能是因为晚期BC患者的TH水平降低，反馈性引起TSH增加。与此相反，Rasmusson等未发现TSH与BC临床分期的关系。因此，TSH水平与BC的关系需待通过更大样本量的前瞻性或横断面研究进一步探索。

2.3 TR与BC

TH对BC组织的影响除取决于其在血液系统中的表达水平外，还取决于细胞中TR的表达水平。TR属于核激素受体，包括TRα和TRβ两种亚型。Conde等研究发现，浸润性BC患者中TRα的表达水平高于良性乳腺肿瘤患者。与此相反的是，TRβ1通常被认为是肿瘤相关抑制因子。在早期BC患者中，TRβ1高表达与良好的肿瘤特性相关，包括ER阳性、肿瘤直径小和淋巴结阴性等。此外，TRβ1的表达水平与BC患者的预后呈正相关，在未来可能作为判断BC预后的生物标志物。因此，TRβ激动剂或许能够作为BC的治疗靶点。

3 自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseas e，AITD）与BC

AITD患者表现为特征性的甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）表达水平升高。这两种自身免疫抗体与BC具有牢固的联系。研究表明，高水平的TPO-Ab与BC的高发病率相关。此外，TPO-Ab阴性患者相较于TPO-Ab阳性患者的BC转移风险低，且预后相对较好。因此，低水平的TPO-Ab被认为是预防BC的潜在保护剂。此外，BC细胞中的乳过氧化物酶（lactoperoxidase，LPO）与甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）具有相似的作用机制，并与TPO的一些自身抗体发生交叉反应。TPO是甲状腺与BC之间的主要联系抗原，因此，TPO-Ab与BC之间的潜在作用机制值得关注，从而有助于指导临床制订BC的相关预防和治疗策略。

4 甲状腺癌（thyroid carcinoma ，TC）与BC

4.1 TC与BC的流行病学

TC和BC是女性发病率最高的两种恶性肿瘤。随着恶性肿瘤早期诊断率的提高及治疗方法的不断改进，肿瘤患者的生存期获得了明显改善。因此，很多恶性肿瘤长期生存者可能具有较高的发生第二原发性恶性肿瘤的风险。研究发现，分别确诊为BC或TC的患者中，发生TC或BC的风险会明显增加。由于甲状腺及乳腺均受下丘脑-垂体轴的调节，因此，了解BC和TC之间可能存在的共同病因有助于更好地理解这两种恶性肿瘤的发生机制。

4.2 BC继发TC

研究表明，当BC患者出现ER阳性、孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性、Ki-67处于较高水平或人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）高表达状态时，提示其发生侵袭性高的TC的风险进一步增加。BC中继发TC的患者较单纯原发性BC患者的年龄更大，甲状腺肿瘤更小，发生滤泡性甲状腺癌的可能性更大。

4.3 TC继发BC

TC患者中TgAb、TPO-Ab表达增加可能提示具有较高的BC发生风险。TC中继发BC的患者较单纯原发性BC患者更年轻，乳腺肿瘤更小，ER阳性、PR阳性及混合性导管癌和小叶浸润癌的比例更高。因此，应该加强对TC患者的警惕性筛查。

4.4 TC与BC之间可能存在的共同病理机制

上述研究提示有必要进一步阐明TC和BC之间可能的共同生物学机制。遗传倾向、激素因素和辐射因素已被假定为共同的病因，但尚未在二者之间建立明确的关系。考登综合征（Cowden syndrome，CS）是一种少见的遗传性疾病，其发生原因为细胞周期检查点激酶2（checkpoint kinase 2，CHEK2）基因突变引起DNA损伤，CS是目前已知的唯一一种增加同一个体发生BC和分化型TC风险的肿瘤综合征。研究发现，E能够促进甲状腺肿瘤的发生和发展。TH也可通过与E相互作用模拟或增强E对BC增殖的影响。临床中常采用放射性碘（I）通过NIS靶向治疗TC。然而，在此过程中乳腺组织表达的NIS也可吸收I，引起乳腺组织损伤及细胞突变。大约80%的BC表现为ER阳性，内分泌治疗药物他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM），可以刺激TSH产生，并可在大鼠模型中诱导甲状腺组织增殖。但SERM对甲状腺肿瘤发生的影响尚未获得充分研究。TC和BC间的双向联系对这两种疾病的临床监测和管理具有重要意义。因此，对于原发性BC或TC术后患者，应提高预防继发TC或BC的意识，定期进行筛查。

5 小结

BC是多因素相互作用的结果，包括种族、基因表达失调、激素和信号通路改变及环境因素等。碘缺乏和NIS的错误定位均会增加BC的发生风险，甲状腺功能障碍和自身免疫均会对BC产生影响。大部分研究结果证明，甲状腺功能亢进与BC的发生发展呈正相关，TSH与BC的发生发展呈负相关。TPO作为甲状腺和BC之间的主要联系抗原，提示甲状腺和乳腺组织间具有潜在的共同通路，NIS介导的放射性碘治疗和TSH受体拮抗剂也为BC的诊断和治疗提供了新思路。BC后继发TC的风险明显增加，反之亦然，二者之间潜在的共同生物学机制仍需进一步研究。由于甲状腺和乳腺均为激素反应性器官，因此，很难区分二者真正的相关性和偶然相关性。希望在未来的研究中可以根据不同BC亚群的甲状腺特性和相关风险分层进行分类研究，尽可能减少实验中的混杂因素，从而为研究BC的发病机制及防治策略提供更客观的科学理论依据。