免疫疗法在卵巢癌治疗中的应用进展△

梁姗姗，刘丽萍，赵林林，王蓓#

1河北省人民医院妇科，石家庄 050000

2华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063000

3河北北方学院研究生学院，河北 张家口 075000

卵巢癌作为妇科生殖系统三大肿瘤之一，随着发病率的逐年提高，广大妇女的身体和生命健康也因此而受到了严重的威胁。在2018年，全世界肿瘤患者数量已经增加至1810万例新增病例和960万死亡病例。2018—2040年，预计新增病例将增长60%以上，达到2940万例，死亡人数将增长70%，达到1630万。由于卵巢癌病灶位于女性盆腔深处，为早期检测、早期诊断和治疗带来了困难，绝大多数卵巢癌患者经过病理学证实已为晚期。肿瘤细胞减灭术联合以铂类药物为主的肿瘤化疗目前依然作为治疗卵巢恶性肿瘤的一种有效方法。但是，绝大多数患者仍会面对复发的问题，且病情有持续进展可能，5年生存率仅约30%，复发率也高达60%～70%，给广大患者的临床预后造成了严重的安全隐患。为了提高卵巢癌患者的生存率，不少国内外的专家学者也一直在努力进行与卵巢癌相关的研究，探索更加高效、安全的治疗方案。近年来，免疫治疗技术作为一种新的肿瘤治疗技术和措施，已在多种肿瘤的治疗过程中取得显著成效。有部分专家指出，应用免疫治疗联合PARP抑制剂等其他治疗方案可以改善肿瘤浸润淋巴细胞的问题，但其在卵巢癌中的临床应用效果尚待进一步研究。现就程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）用于治疗卵巢癌的研究进展进行阐述。

1 免疫检查点抑制剂

所谓肿瘤的免疫检测和多点治疗，其基本原理主要是通过利用抗肿瘤的正负调节因子，有效达到肿瘤的抗免疫应答目的，这是一种比较新型的肿瘤治疗手段。近几年来，随着社会各界学者对肿瘤微环境和免疫系统的深入研究和探索，也获得了一定的初步成果，取得了突破性进展，发现了如细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体伊匹单抗、PD-1及其配体PD-L1抑制剂，并已经被广泛作为多种肿瘤的临床一线治疗方案。PD-L1，归属于B7家族的配体，在多种恶性肿瘤细胞中均呈低表达。2011年，伊匹单抗首次成功获得国家批准，被用于治疗晚期黑色素瘤，延长了患者总体生存期。在卵巢癌小鼠的治疗临床模型中，伊匹单抗也已经成功产生了致癌抗体，表现出较高的抗肿瘤活性。有一些研究发现，联合免疫治疗效果更佳。研究人员最初将免疫检测点抑制剂与其他药物共同用于治疗卵巢癌，并观察到，在ID8-血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）卵巢癌大鼠模型中，大多数肿瘤细胞经过浸润后，CTLA-4和PD-L1分别表现为双阴性，其结果提示了细胞增殖功能减弱。联合应用抗PD-L1抗体和CTLA-4抗体，最终使50%以上小鼠的恶性肿瘤较前明显减小；而单独使用其中的任何一种抗体仅可以使25%的小鼠肿瘤减小。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的2018年宫颈癌、子宫肿瘤及卵巢癌的临床实践指南中均推荐，派姆单抗可用于高度微卫星不稳定性（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的复发性卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌。除黑色素瘤外，在临床实践中有相关研究表明，在晚期非小细胞肺癌的患者中，联合应用PD-L1抗体和CTLA-4，比如将伊匹单抗和纳武单抗二者联用，其客观缓解率（objective response rate，ORR）较单用纳武单抗提高了不少。

PD-L1抑制剂阿维鲁单抗治疗卵巢癌的Ⅰ期临床试验（NCT01772004）初步结果显示，124例接受阿维鲁单抗单药治疗的复发或难治性上皮性卵巢癌患者中，其中12例部分缓解，55例病情稳定，ORR为9.7%，疾病控制率为54.7%，中位无进展生存期（progress-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）分别为11.3周和10.8个月。并对其中74例患者的肿瘤组织样本进行了PD-L1检测，结果显示57例PD-L1阳性患者的ORR为12.3%，而PD-L1阴性患者的ORR仅为5.9%。

2 PD信号通路介导肿瘤细胞免疫逃逸

肿瘤细胞首先在自身的免疫系统中形成并向T细胞释放特异性的肿瘤抗原，再被树突状细胞（dendritic cell，DC）捕获，通过主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类和MHCⅡ类分子将其抗原呈递到T细胞，T细胞被激活从而启动特异性抗肿瘤效应，运输到肿瘤特定病变位置，并将这些特定肿瘤细胞浸润，通过T细胞表面受体（T cell receptor，TCR）与MHCⅡ类分子结合之间的相互作用，识别和杀死其他肿瘤细胞。这种免疫系统介导的抗肿瘤反应能够适应进化的杂合子肿瘤细胞群并产生抗肿瘤记忆，即使在治疗结束后仍能监测和消除微小残留病灶。在恶性肿瘤微环境免疫系统中，PD-1/PD-L1相互作用机制可以有效抑制恶性淋巴细胞的正常增殖和细胞活化，诱导免疫抗原特异性高的T淋巴细胞发生凋亡，抑制恶性DC的相互作用，介导免疫抑制。多因素分析显示，PD-L1在肿瘤细胞上的表达与CD8T淋巴细胞计数是独立的预后因素。在保护人体正常的免疫系统中，PD-L1的生理作用和功能主要是可以发挥避免炎症传播的作用，以及把组织受损范围限制在一个能够维持人体正常平衡的防御性免疫和对自身的免疫耐受中。Pulko等的研究表明，PD-L1的上调对效应T细胞在收缩期的免疫应答以及诱导保护性免疫方面有至关重要的作用。但是在肿瘤细胞微环境中，PD-L1表达在外的肿瘤受体细胞与其PD-1相互作用，通过抑制其对肿瘤细胞免疫的正负相互反馈从而调控免疫机制，引起对肿瘤细胞的正常免疫和细胞逃逸。Webb等解释PD-L1在肿瘤浸润淋巴细胞中表达的良好预后作用是由于活化的T细胞适应性抵抗肿瘤微环境的这一负反馈机制。

研究结果表明，PD-L1在多种恶性实体瘤病灶中均呈明显高表达，且其中一些PD-L1表达高的肿瘤患者早期预后相对较差，生存率相对较低。比如PD-L1在直肠癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、皮肤黑色素瘤、食管癌及鼻咽癌等恶性肿瘤的早期病灶中均发现较高表达。其表达程度不同还与恶性肿瘤的病灶大小、病理学分级、淋巴结转移等临床特征密切关联。但近期一项涉及到248例卵巢上皮细胞恶性肿瘤患者的临床调查结果分析表明，PD-L1在早期基质淋巴细胞中的恶性淋巴细胞、肿瘤晚期基质淋巴细胞和卵巢上皮肿瘤细胞中均可以发现较高的细胞表达活性，分别为42例（16.9%）、21例（8.5%）和26例（10.5%）。间质PD-L1表达水平与组织学类型（

P

=0.015）、残余肿瘤大小（

P

＜0.01）、肿瘤级别（

P

＜0.01）和核级别（

P

＜0.01）相关。就此项研究而言，间质PD-L1表达与上皮内PD-L1表达呈正相关。然而，肿瘤PD-L1表达组与基质和上皮内PD-L1表达组均无相关性。进而表明，在所有组织学类型的卵巢上皮癌中，只有间质PD-L1高表达组与总生存率提高是有关联的。由此可说明，PD-L1是一个良好的独立预后因素。

Wang等对107例浆液性卵巢癌晚期患者PD-L1的表达进行了检测，PD-L1（-）/上皮内大量CD8TIL浸润的淋巴细胞患者相比于PD-L1（-）/上皮内浸润度偏低患者中位OS更长。Zhu等选取卵巢透明细胞癌晚期患者的PD-L1作为主要研究对象，最终发现PD-L1表达活性升高与腹腔积液阳性、铂类耐药和慢性疾病的复发密切相关，PD-L1高表达组与PD-L1低表达组对比，PD-L1高表达组的PFS和OS均更差一些。Tan等采用定量逆转录聚合酶链反应检测PD-1/PD-L1在外周血单核细胞中的表达。结果提示外周血单核细胞分化程度与患者外周血中PD-1/PD-L1表达量呈正相关。由此可以说明，PD-1/PD-L1高表达是预测卵巢癌患者良好预后的一个重要检测指标。综上所述，PD-L1在不同部位的不同表达，可能会对卵巢癌的预后产生影响。但是，PD-L1在外周血单核细胞中的功能作用机制尚不十分明确，仍有待深入探索。

3 PD- 1抗体在卵巢癌治疗中的临床应用

3.1 PD- 1抗体治疗晚期复发性卵巢癌的应用

纳武单抗抗体是一种人工合成的基于新型PD-1的单克隆抗体。Hamanishi等研究人员近期进行了一项关于利用纳武单抗治疗晚期复发性卵巢癌的早期临床试验，参与该项临床试验的20例顺铂耐药卵巢癌患者均进行筛查，分为高浓度表达水平组16例和低浓度表达水平组4例；然后以3 mg/kg的注射剂量每隔2～4周连续给予一次顺铂药物，直到48周剂量满足。经过长期观察，共有8例（20%）患者身体出现了严重的不良反应，其中主要包括定向运动障碍、步态障碍、发热、静脉血栓等。患者的药物总体完全反应率大约为15%，产生的疗效和并发症与药物化疗类似，但不同之处在于，利用这种PD-1抗体药物治疗卵巢癌的完全反应速度较药物化疗更具备持久性。

Hodi等研究结果显示了检查点抑制剂在Ⅳ期卵巢癌患者中的首次抗癌作用，这项研究涉及另外一种单克隆抗体伊匹单抗。研究结果显示，在短短几个月的时间里就降低或稳定了糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。在复发性铂敏感性卵巢癌（NCT01711558）的Ⅱ期研究中，也同样针对伊匹单抗进行了研究。在此项研究中，按照10 mg/kg的剂量对40例患者每3周给予10 mg/kg伊匹单抗×4剂（诱导期），之后以相同的剂量标准每12周给药1次，直至病情持续恶化或产生无法逆转的药物毒性。当然，受到如疾病进展（14例）、药物毒性（17例）、死亡（1例）或其他/未报告（6例）等因素的影响，有38例患者（95%）并没有完成诱导期。20例患者（50%）经历了3级或更严重的药物相关不良反应，ORR为10.3%。

3.2 PD- 1抗体治疗铂耐药卵巢癌的应用

目前有一些研究者利用其他单克隆抗体，例如BMS-936559等作为基础，通过阻断PD-1/PD-L1信号分子路径的方法可以有效提高顺铂耐药卵巢癌组织对该种顺铂药物的拮抗反应力，延长其PFS与OS。Liao等选择了27例对卡铂耐药的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜细胞癌的女性患者，使用帕博利珠单抗联合卡铂的方案进行治疗，结果显示ORR为13.0%，中位PFS为4.6个月。TOPACIO研究60例铂耐药卵巢癌患者，将帕博利珠单抗与尼拉帕利联用，最终ORR为18.3%。MEDIOLOA观察32例铂敏感复发的卵巢癌患者，采用度伐鲁单抗联合奥拉帕利进行治疗，ORR为63.0%。目前也正在开展将奥拉帕利与度伐鲁单抗以及贝伐珠单抗联合作为卵巢癌一线和维持治疗方案的相关研究，其研究成果有待于进一步开发。

3.3 PD- 1抗体治疗难治性卵巢癌的应用

在Ⅰb期研究（NCT01772004）中，对124例难治性卵巢癌患者探索阿维鲁单抗的疗效。根据每2周10 mg/kg的原则对其实施药物治疗。中位治疗持续时间为12周。在6.4%的患者中有34起不良反应同时发生，有8.1%的患者因为继发了相关不良反应中途退出了试验。12例患者部分缓解，ORR为9.7%。其中有74例患者的肿瘤标本接受了PD-L1的检测，57例（77.0%）PD-L1阳性，PD-L1阳性患者的ORR为12.3%，PD-L1阴性患者的ORR仅仅为5.9%。这些数据表明，或许PD-L1阳性表达可以作为预测卵巢癌免疫治疗效果的一项标志物。

4 免疫检测点抑制剂的治疗不良反应

尽管免疫检查点抑制剂的兴起为临床带来了不错的前景与效益，但在治疗过程中难免会发生一些不良反应。这是因为免疫检查点抑制剂不仅只针对肿瘤特异性T细胞，这些药物除了诱导理想的抗肿瘤免疫反应外，还有可能意外激活非肿瘤特异性免疫反应，这些免疫反应是以在健康组织上表达自我抗原为目标。事实上，与免疫相关的不良事件（immune-related adverse events，IRAES）已被广泛报道。这种IRAES最常见的是皮肤病，如瘙痒和黏液炎；其他常见的IRAES还包括表现为腹泻和免疫相关结肠炎的胃肠道窘迫症状；不常见的IRAES包括肝毒性、内分泌疾病等；罕见的IRAMS中，神经毒性、心血管毒性、胰腺炎、血液学异常和眼部表现等也已被报道。

5 小结与展望

在众多的肿瘤治疗方法中，免疫治疗已经凸显出一定的优势，成为近年来的一大研究热点，也取得了不少可喜的临床成果。然而，免疫治疗作为一种新技术，虽然有部分病例证实了其有效性，但是并未发展成熟，缺乏更多可靠的临床实践证据的支持和论证。同时也激励学者们继续探索和研究。相信未来免疫疗法在卵巢癌的综合治疗中将有很大的应用前景，延长患者的生存期，改善其生活质量。