小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展△

王贤慧，刘丹丹

湖北医药学院1生物医药研究院，2基础医学院，湖北 十堰 442000

在全球，肺癌的发病率占恶性肿瘤总发病例数的11.6%，病死率占恶性肿瘤病死例数的18.4%，发病率和病死率居首位，严重威胁人类生命健康。根据分化程度、形态特征和生物学特征，肺癌可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中SCLC占13%～15%。有研究表明，与NSCLC不同，SCLC呈侵袭性生长，并具有广泛转移性。部分SCLC患者确诊时就已经可检测到远处转移，即使给予联合治疗，预后也极不理想。实际上，SCLC患者的5年生存率相当低，仅为3%～8%。虽然化疗依然是SCLC的主要治疗手段，但SCLC治疗药物的效果往往不如NSCLC。因此，寻找新的潜在治疗靶点，是深入研究SCLC分子发病机制、进行分子靶向治疗的关键。本文根据SCLC的分子生物学特征，总结了SCLC的潜在治疗靶点，以及其在基础或临床方面抗肿瘤治疗进展，旨在为抗肿瘤新药或新方案的研发奠定基础，对改善SCLC患者的预后有重要意义。

1 Zeste 基因增强子同源物 2（enhancer of zeste homolog 2，EZH 2）

EZH2

是多聚梳群基因家族成员之一，普遍表达于胚胎发育早期，具有抑制基因转录的作用。

EZH2

高表达能促使细胞进入S期，除维持胚胎正常发育外，其在衰老细胞中表达水平较低，

p53

基因通过下调

EZH2

基因的表达使细胞发生复制性衰老。实体瘤中

EZH2

过表达与肿瘤细胞侵袭、转移，以及患者的不良预后有关。因此，调节

EZH2

表达的转录因子在细胞增殖、肿瘤细胞生成、干细胞低分化状态维持等过程中均发挥着重要作用。虽然有研究证实，miRNA-101表达缺失可以作用于

EZH2

，该现象在NSCLC中非常特有。但视网膜母细胞瘤蛋白1（retinoblastoma protein 1，RB1）与转录因子E2F路径的中断成为SCLC的突出特点。

RB1

在超过90%的SCLC患者中表达缺失，Coe等对EZH2在SCLC细胞中的表达情况进行研究，结果表明

EZH2

基因的表达水平明显升高，且蛋白质组学分析已经揭示E2F调控的上调因子中包括EZH2。这些结果提示EZH2在这些肺癌中的作用机制不同。2017年，在SCLC常见获得性耐药研究中，一项关于异种移植模型的研究指出，EZH2表达上调与

H3K27me3

相关的schlafen家族成员11（schlafen family member 11，SLFN11）基因沉默可能是导致化疗获得性耐药的机制之一。该研究表明，40%的获得性耐药的SCLC体内试验模型中有表现出EZH2介导的

SLFN11

抑制。从机制上来讲，

SLFN11

缺失促进了同源重组修复，从而上调了化疗药物引起的DNA损伤修复过程。更重要的是，抑制EZH2的表达可以阻止

SLFN11

基因沉默，保持SCLC异种移植模型对化疗药物的敏感性，提示EZH2和SLFN11的联合可作为一种潜在的治疗策略，增强标准疗法治疗SCLC的有效性。

2 Delta 样配体 3（delta-like ligand 3，DLL 3）

Notch通路是一种高度保守的涉及多个发展过程的细胞与细胞间信号通路，包括肺神经内分泌细胞的发育。DLL3是一个抑制Notch通路的配体，在SCLC细胞和其他高级神经内分泌肿瘤表面高度上调，而Notch在神经内分泌肿瘤发展过程中表达下调并被DLL3表达抑制。DLL3在肿瘤同源细胞表面高表达，在正常组织细胞质中低表达，使DLL3成为潜在的治疗靶点。DLL3表达受achaete-scute同源复合物1（achaete-scute homologue 1，ASCL1）转录因子调控，在肺神经内分泌细胞发展中发挥重要作用，同时，ASCL1在SCLC中也是一个驱动肿瘤形成的关键转录因子。在临床前模型中，DLL3通过调控上皮-间充质转化过程中转运蛋白Snail的表达来促进SCLC细胞的迁移和侵袭。

Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一种新型抗体药物复合物，对DLL3有高度特异性。Rova-T可与细胞表面的DLL3结合、内化，随后连接部分分裂，释放吡咯苯并二氮杂卓二聚体，导致肿瘤特异性DNA损伤和细胞死亡。吡咯苯并二氮杂卓并非肿瘤特有，其与抗DLL3抗体联合成为SCLC的潜在治疗靶点。临床前研究结果表明，Rova-T在SCLC来源的异种移植模型中的效果，与DLL3的表达密切相关。

3 聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]

PARP通过与DNA损伤部位结合形成[poly（ADP-ribose）]链，检测和标记DNA单链断裂（single-strand breaks，SSB），随后可促使大量的支架蛋白和DNA修复酶去修补断裂，还能激活E2F1，参与肿瘤的发生发展过程，如细胞分化、增殖和转化。研究显示，PARP在SCLC中表达上调。体外实验发现，SCLC细胞对PARP抑制剂敏感，表明PARP抑制剂可以通过下调关键DNA修复机制增强化疗药物的抗肿瘤效果。在一项纳入23例SCLC患者的队列研究中，PARP抑制剂他拉唑帕尼单药治疗SCLC的Ⅰ期研究结果显示，使用他拉唑帕尼后的最终客观缓解率为9%，临床获益率为26%（疾病控制≥16周）。

SLFN11高表达是SCLC细胞系和异种移植模型对PARP抑制剂敏感性的重要决定因素。SLFN11通常被召集至DNA损伤部位，抑制同源重组修复，激活细胞复制应激。SLFN11在其他恶性肿瘤中的表达也关系着肿瘤细胞对DNA损伤剂的敏感性（如伊立替康、依托泊苷和顺铂）。这与Byers等的Ⅱ期临床研究结果一致，该研究纳入的SCLC患者给予替莫唑胺和PARP抑制剂维利帕尼治疗，结果显示，SLFN11高表达（H≥1）与肿瘤对药物的敏感性、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均呈正相关。目前，有学者正考虑上调化疗耐药患者SLFN11的表达，但SLFN11的表达对PARP抑制剂治疗SCLC的预测价值仍需进一步验证。

4 酪氨酸激酶WEE 1

TP53

基因表达的蛋白产物p53在DNA-损伤-反应网络中发挥关键作用，可在遗传毒性应激下诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。因此，

TP53

缺失可减轻对细胞周期G/S期的阻滞，削弱DNA损伤应激反应，并导致复制压力。在SCLC细胞中，

RB1

和

TP53

联合缺失可显著削弱G/S期检查点能力，增加了DNA修复对G/M期检查点的依赖，因此，靶向G/M期检查点可能利用这一肿瘤细胞特有的弱点。酪氨酸激酶WEE1是阻断细胞周期G/M期的重要激酶，通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）1和CDK2的磷酸化诱导G期阻滞。WEE1抑制剂可与多种DNA损伤结合剂联合在

TP53

表达缺失的宫颈癌、结肠癌、胰腺癌和NSCLC细胞中发挥协同效应，如抗代谢物（吉西他滨、5-氟尿嘧啶）、拓扑异构酶抑制剂（喜树碱、表柔比星）、DNA交联剂（顺铂、卡铂）和PARP抑制剂。因此，WEE1是非常有应用前景的SCLC治疗靶点。目前，多种WEE1抑制剂单药和联合用药的研究正在进行，包括对复发和（或）难治性SCLC的研究。p53/RB1和WEE1表达作为生物标志物对WEE1抑制剂治疗的反应有重要意义，但在临床前研究中仍存在较大争议。目前，已有关于WEE1抑制剂的临床研究正在进行，如 NCT025933019、NCT02937818，期待能为 SCLC的治疗带来新希望。

5 极光激酶 A（Aurora A kinase ，Aurora A）

极光激酶家族蛋白在有丝分裂中发挥关键作用。Aurora A对中心体功能、纺锤体装配、染色体排列和有丝分裂中心形成至关重要。敲低

Aurora A

的表达可诱导G/M期阻滞，从而抑制SCLC细胞的增殖。此外，靶向药物筛选显示，高表达myc和神经源性分化蛋白1的神经内分泌低、变异亚型的SCLC，易受极光激酶抑制，在上述疾病亚型的小鼠模型中，联合化疗可明显抑制肿瘤的发生发展。阿利色替是一种正在研究中的口服Aurora A选择性抑制剂，对多种肿瘤的临床前治疗效果较好。为研究阿利色替单药的有效性和安全性，Melichar等开展了一项针对多种实体瘤的Ⅱ期临床研究，其纳入了复发和（或）难治性SCLC患者，结果表明，单药阿利色替的客观缓解率（objective response rate，ORR）为21%，在该作者参与的另一项基于SCLC的Ⅱ期扩展持续研究中，患者随机分为观察组（

n

=89，给予紫杉醇+阿利色替治疗）和对照组（

n

=89，给予紫杉醇+安慰剂治疗），结果显示，观察组患者的ORR为22%（20/89），对照组为18%（16/89）；观察组患者的平均PFS为101天，长于对照组患者的66 天（HR=0.71，95%CI：0.51～0.99，

P

=0.04）。上述研究表明，Aurora A抑制剂阿利色替治疗SCLC具有潜在的应用前景，但仍需进一步的研究来优化阿利色替对SCLC的治疗效果。

6 其他相关位点

根据前期的几项较大规模的SCLC全基因组测序和分析结果，SCLC分子生物学特征还包括抑癌基因

TP53

、

RB1

、磷酸酶张力蛋白同源物的缺失或失活，磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位、表皮生长因子受体、

c-met

、

c-Kit

过表达，以及成纤维细胞生长因子 1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）、性别决定区Y框蛋白2、

myc

基因扩增等，这些传统位点也参与了SCLC的起始、发生和发展过程，因此，近年来也不乏针对这些位点的分子靶向研究，期望能更加优化SCLC的治疗，为患者带来生存获益，但目前尚无成熟的临床研究结果。

7 小结与展望

大规模的基因组、蛋白质组和转录组分析已经逐步揭示了SCLC中的潜在新治疗靶点，因此，分子生物学研究背景下的靶向治疗是目前抗肿瘤治疗的发展趋势。EZH2、DLL3、PARP1、WEE1和极光激酶A均为新的SCLC的潜在治疗靶点，这些靶点在SCLC的治疗中尽管存在不足，但仍有乐观的应用前景，因此，针对这些靶点的药物及相关研究正在积极进行中。