丙泊酚抑制肿瘤机制的研究进展

周睿，王瑛

德阳市人民医院麻醉科，四川 德阳 618000

肿瘤是细胞异常增殖的结果，恶性肿瘤不仅破坏组织器官的正常结构与功能，还常发生转移，产生范围更广的影响，而且其治疗效果不理想，致死率高，严重威胁着人类的生命健康，极大地加重了经济负担。根据全国恶性肿瘤登记资料显示，2015年全国新发恶性肿瘤392.9万例，发病率高达285.83/10万，其中病死233.8万例，病死率为170.05/10万，远远高于世标发病率和病死率。目前针对实体肿瘤的治疗方法主要是手术切除，但因为肿瘤分期、术后应激及免疫抑制等因素，仍有部分肿瘤术后出现复发及转移。

丙泊酚其化学名为2，6-双异丙基苯酚，具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善，术后恶心呕吐发生率低等优点，是目前临床上应用于麻醉诱导、麻醉维持及危重患者镇静的一种新型、快速、短效的静脉麻醉药。手术所需丙泊酚的血药浓度一般为2.5～8.0 μg/ml，复合其他静脉麻醉药时所需血药浓度会降低。近年来的研究表明，丙泊酚还具有其他药理作用，Mammoto等发现丙泊酚能抑制人类肿瘤细胞的侵袭能力；Schaefer等指出丙泊酚具有降低肿瘤患者病死率的作用；Guerrero等的研究也表明以丙泊酚维持麻醉能延长膀胱癌患者的无病生存期。因此，本文系统性回顾相关研究，总结丙泊酚抑制肿瘤的机制，以期为丙泊酚的“新作用”找到更多依据，为今后的进一步研究提供参考。

1 丙泊酚对肿瘤细胞产生直接抑制作用

丙泊酚对非小细胞肺癌细胞具有抑制作用，Cui等的研究发现丙泊酚以剂量依赖的方式抑制大细胞肺癌细胞H460增殖，诱导其凋亡，其半抑制浓度（50% inhibiting concentration，IC）为7.2 μg/ml，进一步观察丙泊酚对肿瘤的影响，发现丙泊酚处理组的肿瘤体积逐渐缩小，小鼠存活率也明显高于对照组（

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＜0.05）。Yang等发现丙泊酚作用24 h后，肺腺癌细胞H1299和H1792使促细胞周期阻滞蛋白叉头框蛋白O1（forkhead box protein O1，FOXO1）、FOXO3、促凋亡蛋白Bim、caspase 3表达增加，肺腺癌细胞存活率下降，并且这一效应由miRNA-486介导。丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MEK）信号通路参与丙泊酚对肺腺癌细胞的调控，Xing等发现丙泊酚通过细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）依赖的p53正向凋亡调控因子（p53-upregulated modulator of apoptosis，PUMA）信号通路介导肺腺癌细胞A549凋亡。Wu等进一步发现A549和H1299细胞经丙泊酚处理后，miRNA-215p表达下调，MEK10增加，细胞存活率下降，而过表达miRNA-215p则使丙泊酚的抗肿瘤效应消失。丙泊酚也通过miRNA-21/磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路抑制A549细胞生长。

丙泊酚可抑制消化系统肿瘤细胞。有研究表明，丙泊酚通过调控微小RNA（microRNA，miRNA）介导胃癌细胞SGC-7901和MKN-45凋亡，减少其增殖。Zhang等发现丙泊酚预处理使miRNA-195表达增加，抑制Janus激酶/信号转导及转录激活因子3（Janus kinase/signal transduction and activator of transcription 3，JAK/STAT3）信号通路和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活化，MKN-45细胞增殖减少，凋亡增加，而低表达miRNA-195则削弱了丙泊酚的抑癌作用。在丙泊酚的作用下，结肠癌细胞中的miRNA-124-3p.1表达增加，AKT3活化减少，细胞增殖被抑制。Ren等进一步研究表明，miRNA的上游调控分子长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）也参与丙泊酚对结肠癌细胞的抑制。同样，miRNA-21、miRNA-34a、miRNA-328等miRNA在丙泊酚抑制胰腺癌细胞过程中起重要作用。

丙泊酚抑制生殖系统肿瘤。丙泊酚上调卵巢癌细胞miRNA-9水平，进而抑制肿瘤细胞生长。Sun等发现miRNA-374a/FOXO1信号通路受丙泊酚调控，参与丙泊酚对卵巢癌细胞凋亡的促进过程。HOTAIR是在多种肿瘤中高表达的一种lncRNA，与肿瘤进展关系密切。Zhang等研究表明，丙泊酚可降低HOTAIR在宫颈癌细胞中的表达，并进一步抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）/p70S6K通路，从而促进细胞凋亡，缩小肿瘤体积。另外，也有研究报道丙泊酚通过miRNA调控子宫内膜癌与乳腺癌细胞的增殖与凋亡。

2 丙泊酚抑制肿瘤细胞的转移

侵袭和转移是恶性肿瘤的基本特征，也是导致肿瘤患者预后不佳的主要原因。自分泌移动因子（autocrine motility factor，AMF）及其受体激活使得肿瘤细胞运动活性增加，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活化，因此使肿瘤细胞有利于进入小血管、淋巴管，逃脱免疫抑制的肿瘤细胞随即播散，在适宜的部位形成微小转移灶。在血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和生长因子等作用下，新生血管形成，转移灶逐渐增大，然后发生侵袭、转移。肿瘤转移还受基因调控，癌基因与抑癌基因的失衡导致肿瘤的发生与发展。

AMF在子宫内膜癌、胃癌等多种恶性肿瘤中高表达，提高了肿瘤细胞的运动能力。AMF可进一步激活VEGF，促进肿瘤细胞的定植。Chen等研究表明，丙泊酚可通过抑制天门冬氨酸受体减少胰腺癌小鼠VEGF的表达。而MMP通过降解细胞外基质中的蛋白成分，破坏组织学屏障。研究表明，卵巢癌细胞与丙泊酚共同培养24 h后，抑制了miRNA-9/NF-κB信号通路，进而介导MMP9表达下降，使肿瘤细胞侵袭性减弱。另外，丙泊酚通过WNT/β-catenin/SRY盒转录因子4（SRY-box transcription factor 4，SOX4）通路抑制子宫内膜癌细胞MMP9和MMP2表达，且在经丙泊酚治疗的非小细胞肺癌中，MMP9和MMP2水平也下降。近期研究显示，丙泊酚通过lncRNA、miRNA调控与肿瘤转移相关靶蛋白的表达，从而产生抗肿瘤效应。丙泊酚抑制miRNA-124-3p.1/AKT3、miRNA-21/Slug、lncRNA ANRIL/Wnt/β-catenin/NF- κB、miRNA-195-5p/Snail、miRNA-361/miRNA-135b/IL-13/STAT6/E盒锌指蛋白1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）等信号通路，从而降低肿瘤细胞的转移。

3 丙泊酚对术后患者的机体免疫功能抑制较低

围手术期机体免疫功能下降是肿瘤细胞成功转移的又一重要原因。自然杀伤（Natural killer，NK）细胞和辅助性T（T-helper，Th）细胞在肿瘤免疫监控中起重要作用，NK细胞、Th细胞缺乏或功能障碍促进肿瘤发展，而NK细胞或Th细胞移植则对肿瘤有治疗作用。研究表明，与使用异氟烷相比，丙泊酚维持麻醉对肿瘤患者外周血中辅助性T细胞（CD4）、NK细胞的影响较小。Liu等进一步研究发现，丙泊酚（4.45 μg/ml，24 h）不仅能促进结肠癌患者NK细胞的增殖与激活，还能促进NK细胞产生肿瘤杀伤效应分子。

4 丙泊酚改善肿瘤细胞对化疗药物的敏感性

化疗是肿瘤患者综合治疗的重要环节，可以杀死体内残留的肿瘤细胞，预防术后肿瘤转移。因此，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性是化疗疗效的关键。Sun等的研究发现，丙泊酚可改善肿瘤细胞的顺铂耐药。Li等的研究发现，丙泊酚可通过抑制内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，EGFR）/JAK2/STAT3信号通路，增强顺铂介导的宫颈癌细胞凋亡。Huang等也报道了WNT/β-catenin在丙泊酚改善肺癌细胞对顺铂敏感性中的作用。而Zhang等则利用自噬相关耐药的胃癌细胞，进一步将丙泊酚这一作用的机制延伸到lncRNA和miRNA，丙泊酚下调lncRNA肺腺癌转移相关转录本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1），增加miRNA-30e，进而抑制自噬相关蛋白ATG5（autophagy-related protein 5，ATG5）介导的自噬，从而增强顺铂对胃癌的治疗作用。

5 小结

丙泊酚作为一种常用的全身麻醉、镇静药，其抗肿瘤效应引起广泛关注。大量实验表明，丙泊酚可通过lncRNA及miRNA调控WNT、MAPK、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/AKT、JAK/STAT3等肿瘤相关信号通路，对肿瘤的增殖、转移、免疫、耐药性等产生抑制作用，从而延长肿瘤患者无病生存期。但在临床实践中，患者作为复杂的生物体，其病理生理过程受到神经、体液及药物等多重调控，丙泊酚对肿瘤的影响及机制尚需更多临床相关研究进一步阐释。