病毒性肝炎-肝硬化-原发性肝癌病因形态学及防治策略的研究进展

张云颖，关霞，任小平

天津市滨海新区塘沽传染病医院药剂科，天津 300454

原发性肝癌（primary hepatic careinoma，PHC）是世界范围内常见且恶性程度较高的肿瘤，居中国常见恶性肿瘤第三位。据流行病学调查结果显示，中国乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者比健康人群发生PHC的危险性高20倍，同时乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性患者众多，HBV感染率高达10%。中国PHC患者中HBsAg阳性比例高达90%，合并肝硬化者占85%～90%，且大多数患者是肝炎后肝硬化。目前的学术观点一致认为，肝炎、肝硬化和PHC之间具有密切的联系。但在病因形态学方面，哪种肝炎能导致PHC，肝炎如何演变为肝硬化，PHC与肝炎还是与肝硬化的关系最密切，PHC最主要的病因有哪些，这些仍然是学术界不断探讨的重要课题。从病因形态学及治疗上对肝炎、肝硬化、PHC进行探讨，更能发掘肝炎、肝硬化、PHC之间的病因及发病机制，对于临床诊治肝炎，控制肝炎-肝硬化的发展，采取合理有效的防治措施延缓肝炎-肝硬化-PHC的病程演变，均具有重要的临床意义。因此，本综述内容着重于慢性乙型肝炎、肝硬化、PHC相关的研究进展。

1 肝炎

1.1 肝炎的分型

肝炎从病因上可分为病毒性肝炎（包括甲型、乙型、非甲非乙型），中毒性肝炎（外源、内源性，或食物、毒物、药物中毒性）及非特殊性肝炎（伴发胆道炎、寄生虫病、酒精中毒、肾脏疾病、慢性肠道炎性病），其中HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和酒精性肝炎居前三位。肝炎的临床分型分为急性（包括轻型、重型）和慢性（包括持续性、活动性）。目前针对急性丙型肝炎、酒精性肝炎已有标准治疗方案，其可获得较好的临床疗效，且急性丙型肝炎患者的预后也较为良好。相对于慢性乙型肝炎引起的肝硬化，酒精性肝炎患者在临床上积极消除其病因，阻断肝功能损害的发生之后，其病变可趋于静止，患者也可获得良好的预后。慢性HBV感染是目前公认PHC最常见的病因之一，一般认为急性病毒性肝炎后肝组织形态学完全恢复需2～3个月，病程持续超过6个月以上即为慢性肝炎，而慢性肝炎是肝硬化发生的主要病因。

1.2 肝炎的诊断与鉴别诊断

乙型肝炎患者在血清中检出HBsAg即可确诊。血清HBsAg（+）在发病早期（多为黄疸开始后1周内）检出率较高，但持续时间不长。急性肝炎时血清HBsAg（+）与发病早期机体对HBV的免疫反应有关，含HBsAg的肝细胞被机体免疫反应清除，使肝细胞坏死、HBsAg释放，故发病早期血清可检出HBsAg（+）。慢性乙型肝炎患者及携带者可采用免疫组织化学染色法在肝组织标本中检出HBsAg得以确诊，乙型肝炎时地衣红染色改良法切片上可见肝组织中HBsAg，肝实质细胞损害及肝巨噬氏细胞反应也清晰可见，而在急性肝炎时难以用肝组织HBsAg（+）来诊断乙型肝炎。免疫清除异常强烈、迅速，则可能发生暴发性肝炎，此为HBV引发肝炎的主要病因学机制，凡急性肝炎患者HBsAg（+）更易转为慢性肝炎。临床诊断HBV性肝炎需结合流行病学（起病隐匿、潜伏期长、不发热）、临床生化检查结果（谷丙转氨酶持续增高）、血清HBsAg（+）等综合来判断。许多慢性肝炎是由急性肝炎发展而来，临床上常无法辨清其病程界限，但在病理形态上慢性持续性肝炎与慢性活动性肝炎不同。慢性持续性肝炎、活动性肝炎患者的血清及肝组织中，均可能有较高的HBsAg（+）表达率，急性HBV患者的肝组织地衣红染色改良法切片HBsAg（+）表达率约为2%，而慢性持续性肝炎患者约为86%、慢性活动性肝炎患者约为8%。甚至一些症状轻的慢性持续性肝炎患者血清HBsAg消失时，但其肝组织仍可检出HBsAg（+）。郝锐等研究探讨乙型肝炎肝硬化和PHC的鉴别诊断方法，对PHC患者（

n

=46）、乙型肝炎肝硬化患者（

n

=61）分别采用化学发光法和酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清标志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（glypican 3，GPC3）、γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ（gamma-glutamyltransferase isoenzymeⅡ，GGTⅡ），结果表明，血清标志物AFP、GPC3、GGTⅡ有助于乙型肝炎肝硬化和PHC鉴别诊断，联合检测可弥补单项血清标志物检测的不足，从而提高对PHC的诊断灵敏度和准确度。临床鉴别诊断慢性肝炎，也可采用血清HBsAg、肝组织地衣红染色改良法切片等检测手段，但要从病因形态学上区分和判断慢性肝炎的其他类型（非特殊性肝炎）还是比较困难的，尤其是慢性持续性肝炎类似形态学上的病变在非特殊性肝炎也可见。总之，肝组织病理活检结果是确诊HBV所致慢性肝炎的金标准。因此，目前单从病因形态学上对慢性肝炎的类型进行鉴别诊断尚比较困难，还需结合其他临床资料进行综合性分析。

1.3 肝炎的治疗

HBV治疗目标是抑制其复制，减轻肝细胞的炎症反应和肝纤维化，延缓肝硬化的失代偿和PHC的发生。根据血清检测HBV DNA水平、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平及病情程度，进行有效的抗病毒治疗、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。目前有效的抗病毒治疗药物主要包括干扰素类和核苷（酸）类似物，干扰素的特点是疗程比较固定，血清学乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）转换率较高，疗效较持久，病毒耐药变异少，但需注射给药，发生不良反应较多，肝功能失代偿者较少适用；核苷（酸）类似物多数口服，对病毒有明显抑制作用，不良反应发生少，临床适用于肝功能失代偿者，但疗程不固定，血清学HBeAg转阴率较低，长期服用可出现耐药变异，停药后出现病情恶化等情况。

2 肝硬化

2.1 肝硬化的分类

肝纤维化是引起肝脏病变的病理基础，去除肝组织损伤的病因或接受有效治疗后，可终止或逆转肝纤维化的发生和发展。目前肝穿刺活检是诊断肝硬化的金标准，但其作为有创检查在临床上不宜广泛开展。目前临床上对于肝硬化的分类有很多种，尚无公认的统一分类标准。有学者提议肝硬化分类宜同时用形态学和病因学互相补充，因同样的形态学表现可由不同病因所致，而同一病因也可造成肝组织不同的形态改变，比如门脉性肝硬化可由嗜酒引起，也可由病毒性肝炎引起，故混杂分类的方法并不能良好地反映肝硬化的病因。依据肉眼结合显微镜检查法，可将肝硬化分为小结节、大结节和混合型，但这个方法分型尚存在一定的特例，比如肝硬化结节大小并非确定不变的，早期小结节型肝硬化到晚期可发展为大结节型，目前，学术界趋向于把肝硬化分为大、小结节。这种分类法较为简单、适用，但尚缺乏对结节大小的统一划分标准。

2.2 肝硬化的病因

根据病因，目前将肝硬化分为三种情况。①病因可确定：引起肝硬化的病因包括病毒、酒精性中毒、肝豆状核变性/乳糖血症/糖元累积病等代谢性疾病，肝内/肝外胆管疾病，毒素（如黄曲霉毒素、真菌毒素）及药物毒性，肝静脉闭塞疾病，类肉瘤疾病等。②病因有争议：自身免疫机制所致的慢性肝病、血吸虫病、营养不良。③病因不明：“隐原性”肝硬化、印度儿童肝硬化。目前对肝硬化病因学诊断依据流行病学、临床、生化、免疫学及组织学等。

2.3 肝硬化的治疗

控制病因是肝硬化治疗的关键，患者要尽早接受综合治疗，重视病因治疗，必要时抗炎抗纤维化，防止并发症的发生。传统认为他汀类药物存在伤肝风险，近年研究发现其可能给肝硬化患者带来益处。HBV肝硬化患者应长期接受一线抗病毒药物治疗，其他病因所致肝硬化也应参考相应指南对病因进行控制治疗。经过病因治疗后肝脏炎症和（或）肝纤维化没有明确改善或仍然进展，需要积极抗炎抗纤维化的治疗。肝硬化常见的并发症包括上消化道出血、门静脉血栓形成、腹腔积液、肝肾综合征、肝性脑病等，针对肝硬化并发症的治疗，主要是静脉输入高渗葡萄糖液补充热量维持水、电解质、酸碱平衡，输入白蛋白、新鲜血浆抑酸，服用普萘洛尔等药物降低门脉高压，使用利尿剂，反复大量腹腔积液者静脉输注白蛋白等一系列的对症治疗手段。

3 PHC

国内外高发的PHC绝大部分是肝细胞癌，单从PHC形态上探讨其病因是不可行的。通过对不同PHC患者癌旁肝组织病变的观察，比较病变特点、分析肝炎、肝硬化、PHC的形态类型特点及相互关系，对于临床诊疗PHC，防控可能存在的肝炎-肝硬化-PHC的病程演变，具有重要的临床意义。

3.1 乙型病毒性肝炎与PHC

杨美荣等回顾性分析了乙型肝炎后PHC的早期诊断方法，纳入59例乙型肝炎后肝硬化并发PHC住院患者及82例同期住院的单纯乙型肝炎后肝硬化患者，分析乙肝病毒标志物HBsAg、乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）、HBeAg、乙型肝炎 e抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb）、HBV DNA的差异，结果发现，随着肝硬化病情进展，HBsAg、HBeAg含量呈降低趋势，但这并不能提示病情得到控制或好转，因为还有进展为PHC的可能。该研究提示临床，应对病毒载量较低的乙型肝炎后肝硬化患者积极抗病毒治疗至少3个月，并定期复查HBV标志物（定量）以期提高早期PHC的检出率。临床采用地衣红染色改良法，可在病理组织学上观察乙型肝炎HBsAg与PHC的关系。在非肝病、非肿瘤的成年患者尸检肝组织中可检出较低的HBsAg阳性率6.25%（2/32），在PHC患者癌旁肝组织中检出的HBsAg阳性率较高。当PHC患者癌旁肝组织有肝硬化、纤维化及慢性炎时，HBsAg（+）检出率较高（75.40%，95/126），而无明显肝组织病变者则HBsAg检出均为阴性（0/7）。

3.2 肝硬化与PHC

PHC与充分发展的肝硬化具有密切关系，PHC与不完全的肝纤维化、肝硬化也有关联，仅有轻微肝纤维化的肝组织也可见到PHC的发生。世界不同地区，肝硬化继发PHC的发生率有明显差别。在PHC低发地区，肝硬化继发PHC的发生率明显低于PHC高发地区，如美国5%、英国12.3%，而南非40%、日本40.9%。与欧美发达国家相比，中国人肝硬化继发PHC的发生率较高。

在不同地区肝硬化继发PHC患者的肝硬化病因形态学类型也不同。研究发现，PHC高发区（亚非地区）以大结节型肝硬化为多，而在欧美地区等低发区大结节型肝硬化较少见。研究发现PHC伴肝硬化的多为大结节型。不论在PHC高发区还是低发地区，最常发生PHC的肝硬化多为大结节型，小结节型肝硬化发生PHC的仅为少数。已有的研究数据提示，PHC与大结节型肝硬化具有较密切的关系。

3.3 肝炎、肝硬化与PHC

王俊升等研究中分析了由6所医院门诊随机搜集的肝炎、肝硬化、PHC和对照病例的流行病学及临床资料，结果提示，该地区非甲非乙型肝炎病毒感染在慢性肝炎和肝硬化中的病因作用甚小，HBV感染有明显转为慢性肝炎甚至肝硬化的倾向。另有研究发现，原有PHC或其他恶性肿瘤的存在并不增加肝组织HBsAg阳性率。肝硬化患者中具有相当高的肝组织HBsAg阳性率。已有的研究数据均表明HBAg阳性与PHC关系密切，推测HBsAg首先是与癌前存在的肝硬化的发生有关，继而可能是在HBsAg阳性肝硬化的基础上发生PHC。上述研究提示，乙型病毒性肝炎、大结节型肝硬化、肝细胞“异型增生”与PHC之间的联系均比较密切。

3.4 PHC的治疗

中国PHC的高危人群主要是HBV和HCV感染、大量饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、食用被大量黄曲霉毒素污染的食物、肝硬化和有PHC家族史等，HBV肝硬化是引起PHC的重要因素，目前PHC治疗主要方式包括肝移植、外科手术及介入治疗等，对于延长患者生命有一定价值，但是普遍预后不佳。近年来靶向药物、生物制剂等的应用为PHC提供了新的治疗手段，可使部分具有敏感性生物靶点的PHC患者获得良好的近期疗效。PHC免疫治疗也是近年来临床研究的重点，包括细胞免疫、肿瘤疫苗、免疫检查点治疗等。免疫治疗旨在对免疫系统进行修复，激发机体的免疫功能，使之增强抗肿瘤免疫力，对于缓解PHC患者临床症状、改善生活质量具有一定的作用。已有的新型治疗手段多与手术、放化疗、介入治疗等常规的治疗方法联合应用于临床，其对于患者的远期生存获益尚需更多的循证医学证据来证实。目前针对PHC，更强调在高危人群中开展有效防治措施。临床主要是根据危险因素对HBV肝炎、肝硬化患者进行积极有效防治；对患者进行健康教育，让患者意识到吸烟、饮酒、不良饮食与PHC发生的密切关系，养成良好生活习惯；加强对HBV肝硬化患者HBV DNA监测，及早进行抗病毒药物治疗，使体内乙肝病毒保持低水平。临床证据显示，抗病毒药物治疗可以降低PHC的发生率，但是并不能完全阻止PHC的发生，仍然有部分患者会发生PHC。此外，对于PHC发生风险较高的患者，可依据患者的具体情况，进行长效干扰素治疗，根据患者血清病毒复制水平调整用药，降低PHC发生的风险。

4 小结

因HBV或其病毒核心部分以HBsAg不完全抗原的形式存在，因此在PHC组织内较少能检出HBsAg（+）。但国内外资料已初步阐明，抗乙型肝炎的免疫防治措施能显著降低HBV高危人群的PHC发生风险。所以，HBV与PHC之间的关系不一定是因果关系。但是，PHC的发展大部分经历肝炎-肝硬化-PHC三步曲。临床诊断HBV所致PHC时需首先证实，HBV发生于PHC之前，肿瘤组织检出HBsAg（+），HBV在培养细胞中能引起传播，并可引起细胞转化；或HBV在实验动物可引起PHC。总之，已有的临床研究显示，积极抗病毒治疗和相关病因治疗能改善PHC患者的预后，有效的抗病毒治疗能控制PHC的发生、发展。