冷刀锥切术联合重组α-2b干扰素治疗高危型人乳头瘤病毒感染致宫颈上皮内瘤变的效果分析

金玉

目前宫颈癌是唯一一种明确病因的肿瘤疾病。宫颈癌前病变和宫颈癌与机体持续感染人乳头瘤病毒（HPV）存在十分密切的关系[1]。阴道黏膜完整是机体抵抗HPV感染的天然屏障，如阴道黏膜受到破坏，会导致HPV病毒感染机体。HPV主要感染基底细胞，HPV最初游离在机体细胞中，通常不会导致癌变[2]。当宿主免疫抵抗能力降低，会使HPV基因与宿主细胞结合，癌细胞出现永生化，并发展成为宫颈癌。研究指出，导致宫颈上皮内瘤变（CIN）及宫颈癌发生的主要原因为机体生殖道内高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV) 持续性感染[3]。冷刀锥切术作为临床治疗CIN的传统术式，具有能够提供临床检验所需的充足样本量、切缘清晰、更利于临床病理诊断的优点。干扰素属于蛋白多肽物质，主要由机体内体细胞分泌并合成，具有功能多、生物活性高及可诱生等特点，临床主要用于调节免疫、抗肿瘤及抗病毒等[4]。本研究选取我院2019年6月～2020年1月确诊并治疗的86例HR-HPV感染致CIN患者，采用冷刀锥切术联合重组α-2b干扰素治疗，分析其治疗效果。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2019年6月～2020年1月确诊并治疗的86例HR-HPV感染致CIN患者。按治疗方法将患者分为对照组和研究组，对照组43例，年龄20～60岁，平均（41.2±1.9）岁，平均产次（1.3±0.3）次，平均孕次（2.4±0.9）次，CIN分级：Ⅱ级21例，Ⅲ级22例。研究组43例，年龄20～60岁，平均（41.3±1.8）岁，平均产次（1.4± 0.2）次，平均孕次（2.5±0.8）次，CIN分级：Ⅱ级22例，Ⅲ级21例。两组在基线资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05），且患者对研究方案均知情同意，此次研究经伦理委员会审核、批准。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①患者经病理证实符合CIN的诊断标准[5]；②在我院接受冷刀锥切术；③已婚妇女；④知情且签署同意书。排除标准：①合并严重的脏器功能不全及障碍者；②病理结果为炎症或宫颈癌者；③失访者；④明显的盆腔异常者；⑤有肾上腺素使用禁忌证或过敏史者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 采用冷刀锥切术。指导患者在手术操作床上平卧，腰硬联合麻醉，麻醉成功后协助患者呈截石位。对手术位置进行常规消毒并铺巾，充分显露患者宫颈，并使用碘伏进行常规消毒。在宫颈左右两侧上切缘及下切缘分别注射肾上腺素 （1∶5 000），在病变位置均匀涂抹卢戈氏碘液，以确定病变的具体范围从而确定手术区域。确认未着色位置，在未着色位置之外约0.5cm处作为界限，实施冷刀锥切术。通常锥高为1.5～2.5cm，锥底宽2.3cm，在切除组织的12点位置进行标记，并常规将所切除组织进行送检。

1.3.2 研究组 采用冷刀锥切术联合重组α-2b干扰素。冷刀锥切术的操作方法与对照组完全一致。研究组患者术后将血迹及分泌物擦拭干净之后，在阴道后穹窿与宫颈口相接近的位置放置重组α-2b干扰素（阴道泡腾胶囊）1粒/次，连续用药14d为1疗程，整个用药过程禁止性生活，逢月经期时停用药物。

1.4 观察指标观察并比较两组HPV-DNA转阴率、转阴所需时间、术后创面愈合时间、并发症（术后出血、感染及宫颈粘连）发生率、相关宫颈微环境指标[白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素12（IL-12）及干扰素γ（IFN-γ）]水平。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件，计量资料用±s表示，采用t检验；计数资料用率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HPV-DNA转阴率及转阴时间比较研究组转阴率为93.0%（40/43），显著高于对照组的76.7%（33/43），研究组HPV-DNA平均转阴时间为（3.2±0.3）个月，显著短于对照组的（5.1±0.7）个月，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组术后创面愈合时间比较对照组术后创面平均愈合时间（5.7±1.8）周，研究组术后创面平均愈合时间（4.1±1.2）周，研究组术后创面平均愈合时间显著短于对照组（t=16.845，P<0.05）。

2.3 两组术后并发症比较研究组术后并发症发生率显著低于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组术后并发症发生率比较[n（%）]

2.4 两组相关宫颈微环境指标水平比较治疗后研究组相关宫颈微环境指标：炎症因子IL-4水平显著低于对照组（P<0.05）；IL-12及IFN-γ水平显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组相关宫颈微环境指标水平比较（pg/ml，±s）

表2 两组相关宫颈微环境指标水平比较（pg/ml，±s）

组别 例数 IL-4 IL-12 IFN-γ治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 14.5±2.4 11.3±1.5 7.6±1.9 9.1±2.1 8.0±1.1 9.5±2.5研究组 43 14.6±2.5 9.0±0.6 7.5±1.8 11.3±2.6 8.1±1.0 12.1±2.8 t 0.162 18.021 1.574 19.365 2.164 18.744 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

3 讨论

宫颈癌是临床十分常见的恶性肿瘤，在发展中国家发病率及死亡率均较高，严重影响女性生命健康。宫颈癌发生的主要原因是感染HR-HPV，而感染HR-HPV后机体会自然清除大部分的不致病病毒；患者的临床转归受多种原因影响，如阴道内环境、免疫因素及病毒等。近几年来，宫颈癌的发生率持续升高，且开始呈现逐渐年轻化的趋势[6]。而尚有生育需求的女性需要保留生育功能，所以临床医生需探寻更有效的治疗方式使患者的预后得到更好的改善。

宫颈锥切术是临床治疗CIN的常用术式，其主要是将部分宫颈管组织及宫颈移行区进行锥形切除[7]，对宫颈癌前病变及宫颈癌的治疗意义重大。宫颈锥切术包括环形电切术及冷刀锥切术。环形电切术是新兴术式，其优势为出血少、手术时间短等；但在操作过程中电热效应会产生一定的热损伤，对部分标本组织边缘的病理组织学诊断产生影响。冷刀锥切术属于传统术式，其能为临床病理组织学诊断提供充足的标本组织，且可以产生清晰的切缘，更利于临床诊断。还有研究指出，相比环形电切术，冷刀锥切术的复发率更低[8]。因此，临床上环形电切术依旧没有完全取代冷刀锥切术；直至目前冷刀锥切术仍是治疗宫颈病变的有效术式。

有研究指出，干扰素既能直接抑制宫颈癌细胞生长，又能抑制宫颈癌细胞相关基因分子的表达[9]。 对体外培养的实验细胞使用干扰素，能对宫颈癌细胞的凋亡产生促进作用，同时还能增加表达分子及细胞的强度，进而增加细胞对某些特异性效应细胞在杀伤作用方面的敏感性。基于上述机制，临床开始在宫颈感染的治疗中使用干扰素，本次研究使用的为重组α-2b干扰素（阴道泡腾胶囊）。本研究结果提示，研究组HPV-DNA转阴率显著高于对照组（P<0.05），平均转阴时间显著短于对照组（P<0.05）。这可能因为干扰素的抗病毒作用可以直接在宫颈病变位置发生作用，并与靶细胞表面的干扰素受体互相结合；然后对细胞内的相关抗病毒蛋白（如蛋白激酶、2-5A合成酶等）产生诱导作用，阻止合成病毒蛋白质，对病毒核酸的转录及复制产生抑制作用。与此同时，干扰素还具有调节免疫作用，增强巨噬细胞的吞噬作用，增强淋巴细胞对靶细胞产生特异性的细胞毒性，进而抑制肿瘤增殖，促使机体自稳、防护及免疫监视，最终实现免疫调节及抗肿瘤的效果[10]。

本研究结果显示，对照组术后创面平均愈合时间为（5.7±1.8）周，研究组术后创面平均愈合时间为（4.1±1.2）周，研究组术后创面平均愈合时间显著短于对照组（P<0.05）。研究组术后并发症发生率显著低于对照组（P<0.05）。这可能因为本研究在术后联合使用了重组α-2b干扰素，而干扰素能够对体内的孕酮水平及雌二醇水平进行调节，使阴道内环境得到有效改善，促使其修复及再生，从而缩短患者的术后创面愈合时间，降低并发症的发生率[11]。

持续性的HPV感染会导致机体内的Th1细胞不断向Th2细胞分化，导致相应细胞因子水平发生变化[12]。Th1细胞的代表因子就是IL-12及IFN-γ，是十分重要的抗肿瘤因子。IL-4主要由机体内的Th2细胞分泌，能够对Th1细胞不断向Th2细胞漂移起到促进作用，导致恶性循环，与肿瘤组织生长关系密切[13]。本研究结果显示，治疗后研究组相关宫颈微环境指标：IL-4水平比对照组更低（P<0.05），IL-12及IFN-γ水平比对照组更高（P<0.05）。这可能因为干扰素具有调节免疫的功能，使患者的免疫功能得到有效改善，从而改善相关因子水平，改善宫颈微环境。

综上所述，HR-HPV感染致CIN患者联合使用冷刀锥切术及重组α-2b干扰素治疗，可显著提高患者的HPV-DNA转阴率，缩短HPV-DNA转阴及创面愈合时间，减少患者的术后并发症，改善宫颈微环境。