慢性阻塞性肺疾病患者血清25羟维生素D、骨密度、营养指标变化的相关临床研究

杨波 王勇生 杨万春

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续性气流受限为特征的可预防、可治疗的常见呼吸系统疾病。作为一种全球性疾病，预计到2030年，COPD对低收入国家的经济影响将增加到1.7万亿[1]。COPD的特征性改变是气道、肺实质及肺血管的慢性炎症，而合并骨质疏松症、心血管疾病、营养不良等肺外表现的患者致残、致死率明显增加[2]。维生素D作为一种类固醇激素，除了维持机体血钙、磷水平稳定外，对呼吸系统、心血管系统、免疫系统疾病及肿瘤的发生等影响至关重要[3]。国外的研究表明，低维生素D水平与COPD的发生和进展有关[4]。本研究选取不同肺功能分级的COPD患者为研究对象，收集25羟维生素D、L2～4和左右股骨颈骨密度（BMD）及T值、血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）指标，探讨上述指标的变化及之间的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2020年11月～2021年4月在合肥市第二人民医院住院治疗的77例COPD患者为研究对象，其中男61例，女16例；病情程度：中度25例、重度32例、极重度20例。年龄60～80岁，平均（73.99±4.53）岁。纳入标准：患者均符合2020年GOLD 慢性阻塞性肺疾病诊断标准。排除标准：①存在影响肺功能的其他呼吸系统疾病，如支气管哮喘、支气管扩张、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等；②存在引起继发性骨质疏松症的各种疾病如库欣综合征、甲亢及甲旁亢、糖尿病等；③其他严重疾病影响骨代谢及营养状况者，如慢性肝病、慢性肾病、慢性胃肠功能紊乱、恶性肿瘤等；④自身免疫性疾病；⑤近6个月使用影响骨代谢的药物：雌激素类药物、降钙素、钙剂、维生素D等；⑥长期全身激素使用者。对照组为同期体检中心健康体检的健康人员50例，其中男38例，女12例，平均年龄（73.50±4.87）岁。本研究经伦理委员会批准，患者均自愿签订知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 包括患者年龄、身高、体重、吸烟、体质指数（BMI）等情况。BMI<18.5kg/m2为低体重， 18.5～23.9kg/m2为正常，24.0～27.9kg/m2为超重，≥28.0kg/m2为肥胖。

1.2.2 实验室检查 ①入院后第2天、接受治疗前抽取静脉血5ml，离心、分离血清后，采用免疫投射比浊法，利用我院贝克曼库尔特AU480全自动生化分析仪及其配套检测试剂盒检测患者血清ALB、PA含量。②入院后第2天空腹采集静脉血3ml，离心后置于-80℃超低温冻存，送检于合肥千麦医学检验实验室，采用酶联免疫法（ELISA）测定25羟维生素D水平。根据WHO定义血清维生素D>75nmol/L （>30ng/ml）为维生素D正常，50～75nmol/L（20～30 ng/ml）为维生素D不足，<50nmol/L（<20ng/ml）为维生素D 缺乏。

1.2.3 其他检查 采用美国GE-Lunar iDXA双能X线骨密度仪测定L2～4骨密度（L2～4BMD）、左右股骨颈的骨密度（左右股骨颈BMD），根据WHO骨质疏松症诊断指南，T值<-2.5为骨质疏松，-2.5～-1.0为骨量减少，>-1.0为正常。其中任何一项符合骨质疏松和骨量减少即可诊断。

采用德国耶格公司Master Screen脉冲震荡肺功能仪测定肺功能，嘱患者静息状态下休息30min后，由经验丰富的专业医师指导及检测，记录FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1%。吸入支气管舒张剂后，若FEV1/FVC<70%诊断为COPD，其中FEV1%≥80%预计值为轻度、50%≤FEV1%<80%为中度、30%≤FEV1%<50%为重度，FEV1%<30%为极重度。

1.3 统计学方法所有数据资料采用SPSS 23.0软件进行统计、分析和处理，其中计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验及方差分析，计数资料采用卡方检验，用%表示。相关性采用Pearson相关性分析，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较COPD组吸烟率高于对照 组（P=0.015）；体重、BMI、FEV1/FVC、FEV1%、25羟维生素D、L2～4BMD、L2～4T值、左右股骨颈BMD、左右股骨颈T值、ALB和PA均低于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

项目 COPD组（n=77）对照组（n=50） t/χ2 P年龄（岁） 73.99±4.53 73.50±4.87 0.574 0.567性别[n（%）] 0.183 0.669 男 61（79.2） 38（76.0） 女 16（20.8） 12（24.0）身高（m） 1.67±0.09 1.66±0.08 0.608 0.544体重（kg） 62.14±10.59 67.28±9.20 -2.809 0.006 BMI（kg/m2） 22.65±3.37 24.85±2.55 -3.945<0.001吸烟[n（%）] 5.948 0.015 是 40（51.9） 15（30.0） 否 37（48.1） 35（70.0）FEV1/FVC（%） 52.09±11.41 84.09±7.09 -19.489<0.001 FEV1（%） 42.61±16.81 88.61±8.08 -20.629<0.001 25羟维生素D（ng/ml） 22.89±3.64 28.21±3.97 -7.767<0.001 L2～4BMD（g/cm²） 1.00±0.20 1.10±0.14 -3.101 0.002 L2～4 T值 -1.23±1.57 -0.33±1.20 3.459 0.001左股骨颈BMD（g/cm²）0.79±0.18 0.95±0.16 -5.103<0.001左股骨颈T值 -1.59±1.51 -0.62±1.28 -3.768<0.001右股骨颈BMD（g/cm²）0.79±0.16 0.95±0.14 -5.515<0.001右股骨颈T值 -1.58±1.50 -0.59±1.27 -3.888<0.001 ALB（g/L） 35.21±3.37 40.20±3.01 -8.472<0.001 PA（mg/L） 179.21±45.46211.21±42.30-3.982<0.001

2.2 不同肺功能分级的COPD患者各指标比较不同肺功能分级患者25羟维生素D、左右股骨颈BMD、左右股骨颈T值和ALB差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 不同肺功能分级的COPD患者各指标比较（±s）

表2 不同肺功能分级的COPD患者各指标比较（±s）

指标 中度（n=25） 重度（n=32） 极重度（n=20） F P 25羟维生素D 24.64±3.68 22.45±3.47 21.38±3.08 5.422 0.006 L2～4 BMD 1.07±0.20 0.98±0.20 0.95±0.19 2.508 0.088 L2～4 T值 -0.95±1.71 -1.35±1.62 -1.40±1.29 0.614 0.544左股骨颈BMD 0.88±0.16 0.76±0.18 0.72±0.16 6.153 0.003左股骨颈T值 -0.89±1.34 -1.94±1.69 -1.92±1.11 4.404 0.016右股骨颈BMD 0.85±0.16 0.79±0.16 0.71±0.14 4.555 0.014右股骨颈T值 -1.01±1.41 -1.60±1.41 -2.27±1.53 4.230 0.018 ALB 37.51±2.71 34.30±3.05 33.82±3.28 10.905 <0.001 PA 185.9±42.14 182.88±49.98 164.94±40.61 1.376 0.259 BMI（kg/m2） 23.26±3.25 22.34±3.76 22.65±3.37 0.610 0.546

2.3 两组维生素D水平比较COPD组的维生素D缺乏率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=17.377，P<0.001）。见表3。

表3 两组维生素D水平比较[n（%）]

2.4 两组骨密度比较COPD组的骨质疏松率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=10.462，P=0.005）。见表4。

表4 两组骨密度比较[n（%）]

2.5 COPD组的FEV1%与各指标相关性FEV1%与25羟维生素D、左股骨颈BMD、左股骨颈T值和ALB存在中等强度的正相关（r值分别为0.379、0.376、0.314和0.467，P<0.05）；与右股骨颈BMD和右股骨颈T值存在弱强度的正相关（r分别为0.271和0.246，P<0.05）；与L2～4BMD、L2～4T值、PA和

2.6 COPD组25羟维生素D水平与各指标相关性COPD组25羟维生素D水平与左股骨颈BMD、右股骨颈BMD、ALB存在中等强度正相关（r值分别为0.314、0.330和0.336，P<0.05）；与L2～4BMD、L2～4T值、左股骨颈T值、右股骨颈T值存在弱强度的正相关（r值分别为0.257、0.261、0.293和0.299，P<0.05）。与PA和BMI无相关性（r值分别为0.139和0.223，P>0.05）。BMI无相关性（r分别为0.188、0.074、0.105和0.132，P>0.05）。

3 讨论

COPD是全球老年人易患的一种多发、常见的呼吸系统疾病，据2017 GLOD报告指出，COPD已成为世界上第4大死亡原因，2020年成为全球第3大致死原因[5]。COPD作为一种全身性疾病，除了典型的肺内表现外，常伴有骨质疏松症、心脑血管疾病、感染、营养不良等，COPD患者伴有合并症者一般预后不佳，死亡率增加[6]。维生素D缺乏在COPD患者中较为普遍，因此，维生素D水平可能与COPD及其相关合并症的发生密切相关。

25羟维生素D为体内维生素D的主要储存形式，其血清含量反映了维生素D水平[7]。本研究发现COPD患者的25羟维生素D水平较对照组降低，且COPD组患者较对照组的维生素D缺乏率明显增高，差异有统计学意义（P<0.05），说明COPD患者更容易出现维生素D缺乏。COPD患者维生素D缺乏可能与患者老龄、吸烟、户外运动量减少、日照不足、营养不良、摄入量减少、皮肤老化等原因相关[8]。 同时，本研究显示25羟维生素D水平在不同肺功能分级患者中存在差异，且与FEV1%呈正相关，即COPD患者肺功能越差25羟维生素D水平越低，这与国内外相关研究一致[4，9]。

维生素D与COPD发生、发展的因果关系尚未完全明确，但目前已进行大量的免疫学和遗传学研究。近年来发现，维生素D的活性代谢物1，25 （OH）2D被认为有助于黏膜屏障的完整性，促进杀死病原体（通过诱导抗菌肽），并调节炎症和免疫反应[10]。维生素D缺乏可增强炎症、IL-18、TNF-α、基质金属蛋白酶（MMP）-9的产生、趋化因子的产生（通过NF-κB，即核转录因子κB）等[11]，而炎症反应则是COPD发生、进展过程中的关键环节。遗传学研究表明，维生素D结合蛋白（VDBP）中的某些等位基因突变可能会增加患COPD的风险或对其有保护作用，其分布频率存在种族差异，维生素 D 结合蛋白（GC）基因多态性可能通过调节血清维生素D的水平和功能，进而间接影响COPD的发生发展[12]。

COPD患者常伴有骨质疏松的发生，2019年的一项Meta分析结果显示，全球COPD患者的骨质疏松患病高达38%[13]。本研究中，COPD组骨质疏松患病为35.06%，对照组为16.00%，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。COPD患者易患骨质疏松的风险因素可能有高龄、低体重、运动能力下降或缺乏锻炼、维生素D缺乏、肺功能障碍导致的慢性缺氧、全身炎症反应、全身性类固醇激素的使用等[14]。本研究结果显示，COPD组L2～4、股骨颈BMD及其T值均较对照组低。COPD组患者中GOLD分级越高股骨颈BMD及T值越低，且股骨颈骨L2～4及T值与FEV1%呈正相关，差异均具有统计学意义（P<0.05）。L2～4BMD及T值与FEV1%无相关性，不同肺功能分级患者间差异无统计学意义（P>0.05）。李凝旭等[15]研究表明肺功能越差，股骨颈BMD越低，与本研究结果相符。日本学者对136例男性COPD患者的一项横断面研究结果显示[16]，随着COPD患者肺功能的恶化，各部位骨密度均呈进行性下降。本研究中，COPD患者腰椎骨密度与肺功能无相关性，分析原因可能与老年人退行性骨关节病、骨质疏松易累及腰椎、药物的使用等有关。本研究结果也显示25羟维生素D与各部位骨密度、T值呈正相关，表明COPD患者维生素D水平低下或缺乏易出现骨质疏松。近年国内研究指出，维生素D缺乏、FEV1%下降及BMI下降均是COPD患者发生骨质疏松或骨量减少的危险因素[17]。

营养不良是COPD患者的另一个常见合并症，据文献报道，COPD患者营养不良的发病率为10%～ 60%[18]。目前营养不良的筛查及诊断已作为评估COPD病情的重要部分，本研究选取临床工作中容易获得的指标ALB、PA、BMI进行分析，来评估COPD患者的营养状况。结果显示，COPD组ALB、PA、BMI较对照明显偏低，差异具有统计学意义（P<0.05），表明COPD组营养状况较健康对照组差，可作为评估COPD患者营养情况的重要指标。赖寿兰等[19]研究发现COPD组患者PA、ALB水平显著低于对照组，与本研究结果一致。同时本研究也显示，COPD组中GOLD分级越高ALB水平越低，且ALB与FEV1%呈正相关，提示肺功能越差，ALB水平越低。胡蝶等[20]研究发现，COPD急性加重患者肺功能与营养状况呈正相关，即肺功能越差，营养状况越差。COPD患者随着疾病的加重，出现食欲下降、摄入量减少，气道阻力增加、呼吸肌做功增多，呼吸耗氧量增加，从而引起机体能量平衡破坏，蛋白质过多消耗，出现负氮平衡，这些是加速COPD患者营养不良发生的重要原因[21]。本研究显示COPD患者中，25羟维生素D水平与ALB呈正相关，即25羟维生素D水平越低ALB越低，推测维生素D可在一定程度上反映蛋白质营养状况。可能是由于血清ALB低的患者维生素D结合蛋白较少，从而影响了维生素D向肝脏的转运及转换，故25羟维生素D血清水平较低[22]。因此，COPD患者应尽早地评估及改善机体的营养状况。

综上所述，COPD患者易出现维生素D缺乏、骨质疏松及营养状况不佳，随着疾病恶化更为明显。25羟维生素D水平与骨密度、ALB水平密切相关，早期评估维生素D、骨密度、营养指标对于预防、治疗COPD及其合并症具有指导意义，尽早补充维生素D、改善营养状况有望提高COPD患者生活质量。