厄洛替尼联合强调适形放射技术治疗肺癌脑转移的疗效

付培彪

(河南省焦作市第二人民医院 肿瘤内科，河南 焦作 454001)

肺癌是我国常见恶性肿瘤之一，而脑转移是常见肺癌发病趋势，转移率高达20%～50%，其具有起病急、进展快等特点，属于肺癌治疗主要失败原因。近年来，随着放疗技术不断发展，强调适形放射技术为肺癌脑转移治疗提供了有效途径，可有效杀死肿瘤细胞，控制病情进展[1]。但研究报道，强调适形放射技术治疗中，约50%的肺癌患者死于脑部肿瘤进展，总体疗效仍存在局限性[2]。随生物学技术发展，EGFR-TKI靶向治疗为肺癌治疗提供了新思路，厄洛替尼是一种新型抗肿瘤药物，可抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶与其受体的结合，具有肿瘤细胞增殖、转移及侵袭的作用[3]。血清肿瘤标志物是特征性存在于恶性肿瘤细胞，或宿主对肿瘤刺激而产生的一类物质。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是存在于神经内分泌组织和神经组织的一种烯醇化酶，在脑组织细胞中活性最高，其被发现于神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，尤其是小细胞肺癌内存在过量的NSE表达。NSE对肿瘤评估具有较高敏感性及准确性。基于此，本研究选取肺癌脑转移患者86例，从肿瘤标志物方面探究厄洛替尼联合强调适形放射技术的作用效果。具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年3月河南省焦作市第二人民医院肺癌脑转移患者86例，根据随机数字表法分为两组，各43例。观察组男23例，女20例；年龄49～86岁，平均年龄(63.58±5.11)岁；临床分期：Ⅲ期18例、Ⅳ期25例。对照组男25例，女18例；年龄52～89岁，平均年龄(64.10±5.69)岁；临床分期：Ⅲ期17例、Ⅳ期26例。两组年龄、性别及临床分期资料均衡可比(P＞0.05)。本研究已通过医院伦理委员会批准。

纳入标准：病理诊断为肺癌脑转移；预计生存时间＞6个月；患者知晓本研究，已签署研究同意书。

排除标准：肺部其他疾病者；合并其他恶性肿瘤者；近期接受相关治疗者；心肝肾等重要脏器功能异常者；难以耐受厄洛替尼、强调适形放射技术等治疗者；中途退出本研究者。

1.2 方法

对照组采用强调适形放射技术治疗，模拟定位并勾画靶区，仰卧位采用头模固定，CT增强扫描，CT、MRI进行融合勾画，形成大体积肿瘤靶区(GTV)、全脑作为临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)扩边，PTV-C、PTV-G分别为CTV、GTV边界外扩5 mm；根据危及器官和靶区给量的限量等参数，采用Varian Eplipse计划系统设计强调适形放射(全脑1野序贯加量+全脑7野强调)，每周治疗5 d，共治疗4周。

观察组在上述基础上加用厄洛替尼(意大利Roche SpA，国药准字J20170030，规格150 mg)治疗，从放疗开始口服，150 mg/次，1次/d，至放疗完成后2个月。

1.3 观察指标

(1)两组疗效。疗效标准[4]为①完全缓解：脑部病灶消失，并保持＞4周；②部分缓解：肿瘤双径乘积之和降低≥50%，并保持＞4周；③疾病稳定：无新发病灶，并保持＞4周；④疾病进展：双径乘积之和增加≥25%，或出现新病灶；总有效率=(完全缓解+部分缓解)/43×100%。(2)两组治疗前后血清肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)。采集晨空腹静脉血5 mL，离心处理后取血清，酶联免疫吸附法检测上述指标水平变化。(3)两组不良反应，包括放射性黏膜炎、白细胞下降、皮肤反应、急性口干、腹泻。不良反应发生率=发生例数/总例数×100%

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率(81.40%)显著高于对照组(60.47%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组血清CEA、CA199、NSE水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组血清CEA、CA199、NSE水平均较治疗前降低，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物比较(±s )

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物比较(±s )

注：与同组治疗前相比，①P＜0.05。

组别 n CEA/(μg·L-1) CA199/(U·mL-1) NSE/(U·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 43 110.36±23.58 31.25±5.33① 103.36±20.10 32.12±6.33① 21.25±4.11 9.58±2.10①对照组 43 112.54±25.63 53.58±7.10① 100.12±22.36 55.69±7.58① 22.36±3.85 15.36±3.11①t 0.411 16.493 0.707 15.651 1.941 10.100 P 0.682 ＜0.001 0.482 ＜0.001 0.056 ＜0.001

2.3 两组不良反应发生情况比较

观察组不良反应发生率(37.21%)与对照组(32.56%)相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

肺癌脑转移治疗手段包括立体定向放射治疗、化疗、手术及强调适形放射技术等，目前强调适形放射技术较为常用。近年来，针对脑转移灶可行立体定向放疗、强调适形放射技术或手术切除，虽有一定疗效，但多数患者常因其他器官转移，造成预后不良。

近年来，分子靶向治疗逐渐应用于肺癌脑转移治疗中。酪氨酸激酶抑制剂-厄洛替尼是一种小分子靶向治疗药物，属于喹唑啉类衍生物，口服用药后60%被机体吸收，其中93%以蛋白结合形式存在，半衰期为36 h，可持续发挥疗效[5]。厄洛替尼与强调适形放射技术联合可进一步增加肺癌脑转移控制率，G1期是EGFR-TKI抑制剂的检查点，而强调适形放射技术放射线为G2期，二者联合应用后可提高G0/G1期与G2/M期细胞比例，下调S期肿瘤细胞比例，而G0/G1期与G2/M期细胞对放射较为敏感，S期肿瘤细胞比例对放射不敏感，从而提升肿瘤整体敏感性；并可通过阻断ras介导的PI3K-AKT通路，进一步增加局部放疗后肿瘤细胞凋亡，加强肿瘤杀灭作用；同时可促进细胞放疗的损伤修复，达到固化放射损伤作用[6-7]。此外，厄洛替尼可抑制EGFR信号传导系统的多环节磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖及新生血管生成，减弱病灶细胞侵袭能力，降低远处转移可能性[8]。本研究显示，观察组总有效率高于对照组，可见厄洛替尼联合强调适形放射技术可显著提升肺癌脑转移患者临床疗效。CEA、CA199、NSE是临床常见肿瘤细胞标志物，对肿瘤评估具有较高敏感性和准确性，其水平变化与肿瘤程度具有一定关联性。本研究发现，治疗后观察组血清CEA、CA199、NSE水平低于对照组(P＜0.05)，提示厄洛替尼联合强调适形放射技术可促进肺癌脑转移患者肿瘤细胞凋亡，降低血清肿瘤标志物水平，延缓疾病进展。在癌症患者治疗中，药物毒副作用是临床关注重点，与患者治疗依从性密切相关。本研究显示两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，未出现难以耐受的毒副作用，提示厄洛替尼联合强调适形放射技术治疗肺癌脑转移具有一定安全性。

综上所述，厄洛替尼联合强调适形放射技术可显著降低肺癌脑转移患者血清肿瘤标志物水平，增强抗肿瘤作用，疗效显著，且治疗安全性高。