三阳性乳腺癌的病理特征及治疗分析△

王冬旭，李湘奇

1山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生院，山东 泰安 271000

2山东第一医科大学第二附属医院乳腺外科，山东 泰安 271000

乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤，其发病率居中国女性恶性肿瘤首位。乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，治疗及预后因其类型的多样性存在明显差异，在日常临床工作中发现，三阳性乳腺癌（triple-positive breast cancer，TPBC）的恶性程度不亚于三阴性乳腺癌，严重威胁着女性的生命健康及生活质量。治疗方案的选择困难及相对不良的预后情况是由于激素受体（hormone receptor，HR）与人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的相互作用导致。虽然目前国内外对TPBC的研究较少，但其具有的独特临床特征及生物学特性成为近年来乳腺癌研究的一大热点。

1 TPBC的病理特征

2011年St Gallen早期乳腺癌初始治疗国际专家共识根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和HER2检查结果，将乳腺癌分为四种分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和Basal-like型。其中TPBC属于Luminal B型乳腺癌中的特殊一类，是指ER阳性、PR阳性、HER2阳性和任何状态Ki-67的乳腺癌，也称为双阳性乳腺癌，即HR和HER2均为阳性表达。TPBC占全部乳腺癌的10%～15%，发病年龄集中在 45～75岁，其病理特征为肿瘤组织较大，脉管系统或神经浸润明显，TPBC更易发生淋巴结转移，远处转移以骨转移较为常见。其预后多优于HER2过表达型乳腺癌，较Luminal A型乳腺癌差；病理类型多为浸润性导管癌，病理分级多为Ⅲ级，由于淋巴结转移率高，肿瘤较大，TNM分期多为Ⅱ期及以上。刘海盟等研究表明，TPBC患者的总生存期（overall survival，OS）优于HER2过表达型乳腺癌（P=0.025），而两组患者的无病生存期（disease free survival，DFS）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；亚组分析提示无论是否使用靶向治疗，TPBC患者的预后均优于HER2过表达型乳腺癌患者，但两组患者的DFS及OS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。TPBC的ER、PR、Ki-67表达范围非常大，而Ki-67的高表达与肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、TNM分期及PR表达均呈正相关；Ki-67的表达还与肿瘤患者的发病年龄、组织学分级及新辅助化疗后病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率相关。因此，Ki-67有利于评价TPBC患者治疗的效果及预后。研究发现Ki-67表达与HER2表达呈正相关，在TPBC患者中二者表达越高提示预后越差；ER、PR表达与HER2表达呈负相关，而ER与HER2通路相互交叉也是影响TPBC产生内分泌耐药性的重要原因。目前，临床上关于TPBC的研究尚少，尤其是其耐药性机制仍在研究阶段，但并不妨碍TPBC成为乳腺癌治疗中更值得关注的亚型，对其病理特征及耐药性的了解能够更好地指导临床治疗的规范化和个体化。

2 TPBC的治疗概况

2.1 治疗原则

乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、化疗、内分泌治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗或以上各种治疗方式的联合。非转移性乳腺癌患者的治疗目标是切除肿瘤并防止复发，超过90%的乳腺癌在诊断时未发生转移。非转移性TPBC患者接受全身治疗主要是以化疗联合靶向药物、后续内分泌治疗的方式；转移性TPBC患者局部治疗首选手术及术后放疗，而新辅助治疗正被更多患者选择。转移性TPBC患者的治疗目标是延长生存时间、减缓症状、提高生活质量，根据患者病情及既往治疗方法选择更好的药物治疗方案。因此，为各种患者选择合适、正确的治疗方法可以确保为患者提供最大的临床受益，并体现治疗的合理性。

2.2 手术治疗

在TPBC的治疗中，手术治疗仍是其局部治疗的最佳方案。除了传统术式，随着现在经济水平及生活质量的提高，更多的患者选择保乳术。TPBC相对于其他类型乳腺癌恶性程度更高，保乳手术是否影响患者生存率及局部复发率为首要考虑的问题。国内外多名学者的研究证明，接受保乳术治疗的乳腺癌患者与接受乳房切除术治疗患者的总生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Gangi等研究显示，TPBC患者和非TPBC患者的局部复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。保乳术治疗不会增加TPBC患者的局部复发风险，该研究中未纳入根治术患者作为对照，需要日后进步一研究，因此对于TPBC患者除常规手术方式也可根据患者的意愿选择保乳术。

2.3 新辅助治疗

新辅助治疗在当今乳腺癌系统性治疗中扮演着重要角色。接受新辅助治疗患者的生存率与接受标准术后化疗的患者相似，但前者的保乳手术率可显著提高。蒽环类及紫杉类是乳腺癌化疗的基石，Darb-Esfahani等研究结果提示，TPBC对于蒽环类/紫杉类新辅助化疗的反应良好且预后良好。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南提出，绝经后患者行新辅助内分泌治疗推荐芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）类药物，对于绝经前患者，原则上不推荐新辅助内分泌治疗。多项研究表明，新辅助内分泌治疗中AI优于他莫昔芬（tamoxifen，TAM）。Spring等研究指出，新辅助内分泌治疗的临床缓解率、影像学缓解率与新辅助化疗相当，但可以获得更高的保乳率，其不良反应也明显低于新辅助化疗。Gianni等确立了曲妥珠单抗在新辅助治疗中的地位，该试验结果表明，曲妥珠单抗相比单纯化疗可以显著提高pCR率，随访5年的无事件生存（event free survival，EFS）率和总生存率也显著提高。随着帕妥珠单抗在国内的上市，双靶向联合治疗在新辅助治疗中提供了更好的方案。Gianni等研究证实，曲妥珠单抗及帕妥珠单抗与多西他赛联合治疗可以进一步提高pCR率（达45.8%）。但由于中国医保政策的影响使曲妥珠单抗的使用率较低，为了进一步改善TPBC患者的预后，减少耐药情况的发生，使患者可以最大受益，综合患者基本情况及了解治疗中出现的耐药性问题尤为重要，多种靶向药物的联合使用是必然趋势，新辅助治疗使TPBC患者的保乳手术机会增加。

2.4 辅助治疗

辅助治疗对于TPBC是不可或缺的，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗作为术后辅助治疗方案，推荐紫杉类联合曲妥珠单抗，蒽环类联合环磷酰胺序贯紫杉类联合曲妥珠单抗，多西他赛、环磷酰胺或卡铂联合曲妥珠单抗。蒽环类及紫杉类是乳腺癌化疗的基石，CALGB 9344研究显示，蒽环类序贯紫杉类治疗的患者总生存率及无病生存率均高于单纯蒽环类治疗的患者。BCIRG-005研究提出，蒽环类序贯紫杉类在患者无病生存率和总生存率方面与蒽环类联合紫杉类等效，但血液学毒性显著降低。CALGB 9741研究和EBCTCG Meta分析结果显示，剂量密集化疗患者的无病生存率与总生存率均高于常规化疗患者。

内分泌治疗可使TPBC患者获益，主要包括雌激素拮抗剂（如TAM）和AI（如来曲唑、依西美坦和阿那曲唑）。由于TPBC患者属于中高复发风险，因此对于绝经前的TPBC患者还可以选择卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治疗。SOFT研究结果证实了OFS在绝经前中高危患者内分泌治疗中的地位。完成OFS联合AI治疗5年的患者该如何选择治疗方案，目前仍缺乏循证医学证据，但由于ER/PR阳性的患者存在更多复发高峰，对于这些患者，停药时必须谨慎，如果患者此时已经绝经，可使用AI进一步改善预后。如果患者尚未绝经并且耐受良好，则可以选择继续OFS联合AI或TAM治疗。绝经后患者通常选择AI单药、TAM序贯AI和TAM单药治疗。对于绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗的延长治疗也已有许多临床研究。MA.17R研究发现，在TAM治疗基础上予以AI后续治疗可以显著减少肿瘤复发或死亡事件的发生。但在5年AI或TAM序贯AI治疗基础上的NSABP B-42研究显示，AI后续治疗5年与标准治疗在总生存时间方面并无太大差距，但其无乳腺癌间期（breast cancer-free interval，BCFI）优于标准治疗；而IDEAL研究也同样发现AI后续治疗与标准治疗患者的无病生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。因此是否选择延长治疗还需要更多临床试验研究提供依据。

曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中具有重要意义，临床试验HERA研究显示，曲妥珠单抗辅助治疗1年后，79.4%的患者获得10年以上生存，死亡风险也更低；但治疗2年组与1年组相比并无进一步生存获益。NCCTG N9821/NSABP B31及BCIRG006研究也都证实了曲妥珠单抗治疗可使HER2阳性早期乳腺癌患者的无病生存率和总生存率明显提高，奠定了其在HER2阳性早期乳腺癌患者治疗中的地位。根据APHINITY研究，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用能够改善早期HER2阳性乳腺癌的预后，对于淋巴结阳性患者获益更高。ExteNET临床试验表明曲妥珠单抗治疗后应用来那替尼强化靶向治疗，可以获得更好的生存预后，但越来越多新型靶向药物的出现使来那替尼的使用逐渐减少，该药的应用还需要新的拓展。除了强化治疗，降阶梯治疗的应用前景也被广泛关注，但目前相关临床研究较少，对于短程疗法是否能够获得更好的预后效果还需要进一步研究。对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，M77001研究证实紫杉类联合曲妥珠单抗可以显著提高无进展生存率及总生存率；而H0648g研究结果提示，紫杉类联合曲妥珠单抗治疗能够显著延长患者的总生存时间至29个月，确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中地位。

研究显示，对于晚期TPBC患者，靶向治疗联合内分泌药物治疗在无进展生存期（progressionfree survival，PFS）、临床获益率（clinical benefit rate，CBR）和疾病进展时间（time to progress，TTP）方面均显著优于内分泌单药治疗。因此，对于转移性TPBC绝经后患者，在不适合化疗或疾病发展缓慢时也可以采用靶向治疗联合内分泌药物治疗。在一线化疗停止但疾病未进展的患者中可考虑内分泌治疗联合靶向治疗的维持治疗。对于TPBC患者的治疗顺序，目前还存在一些争议，因此还需要更多基础及临床研究得出结论来指导临床工作，提示对于TPBC，特别是晚期乳腺癌，抗HER2靶向治疗的地位高于内分泌治疗。

3 TPBC的耐药性机制

TPBC是ER、PR及HER2均阳性表达的乳腺癌，理论上其内分泌治疗效果好，但在TPBC的临床治疗中发现，并不是全部患者在接受内分泌治疗后均有效，甚至初治敏感的患者在持续应用内分泌治疗后出现了治疗无效的现象，与靶向药物联合使用的患者预后仍不理想。耐药情况的发生是目前临床治疗中面临的严峻问题，一部分患者对于内分泌治疗和靶向治疗存在先天性耐药（intrinsic resistance）；而大多数患者是获得性耐药（quired resistance），即在患者初治后因各种机制而产生抵抗，如下游信号基因转换、ER的表达及功能异常、靶点受体的分子结构转变等，其中研究的热点集中在ER与HER2通路相互交叉作用，最终相互抑制发生耐药。ER通路可与磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）、表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）/HER2等多条信号通路产生交互作用导致耐药，在MCF-7乳腺癌细胞中发现，通过HER2扩增或磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）敲除可激活PI3K/AKT信号通路，并且ER阳性乳腺癌细胞对内分泌治疗的耐药性更高。通过长期对MCF-7乳腺癌细胞去雌激素处理，发现胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）受体被激活，而PI3K/AKT途径的激活与其相关。研究表明，HER2过表达导致HER2信号通路下游的促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化乳腺癌扩增性抗原 1（amplified in breast cancer 1，AIB1），从而增加ER依赖基因的转录活性。AIB1的过度表达将结合ER的TAM从雌激素拮抗剂转变为雌激素激动剂，这意味着TAM产生了耐药，由此可以推断，如果TPBC患者在TAM治疗后AIB1表达增加，则TAM会产生耐药性并且内分泌治疗会失败。HER2靶向治疗的耐药与PI3K/AKT信号通路中PTEN缺失及PI3K突变相关。一项研究发现接受曲妥珠单抗的PTEN阴性乳腺癌患者的客观缓解率显著低于PTEN阳性患者。在PI3K/AKT信号通路中，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚单位α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）的突变是最常见的。Loibl等在一项新辅助治疗临床试验中对504例PIK3CA突变HER2阳性患者进行了前瞻性研究，旨在分析PIK3CA突变对耐药性的预测作用，结果发现HR阳性亚组中PIK3CA突变型患者的pCR率低于PIK3CA野生型患者（11.3%vs 27.5%，P=0.011）。因此HR阳性/HER2阳性、PIK3A突变的患者pCR率最低，甚至使用双靶向治疗对这组患者的疗效也不尽如意。而信号通路的交互作用在耐药机制中的影响和作用仍需进一步通过临床及基础研究阐明。对发生内分泌耐药的TPBC患者，可以选择化疗联合分子靶向治疗作为首选方案，2011年乳腺癌NCCN指南也指出对于这类患者可以采用曲妥珠单抗联合蒽环类、紫杉类药物治疗。如何应对TPBC治疗中出现的耐药情况，仍需进一步明确其耐药机制、完善应对方法、优化治疗方案，使更多的患者受益。

4 小结与展望

TPBC的治疗比较特殊，无论选择手术治疗、新辅助治疗还是辅助治疗，都希望患者能够最大程度地获益。晚期TPBC患者中，疾病进展更快、肿瘤负荷更大且一般情况较好的患者可以采用化疗联合靶向治疗；如果疾病进展缓慢、肿瘤负荷较小、患者年龄较大或尚未转移到重要器官，患者可采用内分泌治疗联合靶向治疗。如何更好地搭配化疗药物、内分泌治疗药物及靶向药物是未来临床研究的重点。与其他类型的乳腺癌相比，国内外对TPBC的研究较少，因此需要进一步研究TPBC治疗方式的选择、多种药物的联合应用及新型药物的研发。虽然理论上联合治疗可使TPBC患者的获益提高，但仍需处理耐药性问题，针对其耐药机制的研究有助于临床医师更好地制订个体化治疗方案，改善预后，提高生活质量。